Revista Española de Cardiología este o revistă științifică internațională dedicată bolilor cardiovasculare. Editat din 1947, conduce REC Publications, familia revistelor științifice ale Societății Spaniole de Cardiologie. Revista publică în spaniolă și engleză despre toate aspectele legate de bolile cardiovasculare.

efectele

Indexat în:

Jurnal Citation Reports and Science Citation Index Expanded/Current Contents/MEDLINE/Index Medicus/Embase/Excerpta Medica/ScienceDirect/Scopus

Urmareste-ne pe:

Factorul de impact măsoară numărul mediu de citații primite într-un an pentru lucrările publicate în publicație în ultimii doi ani.

CiteScore măsoară numărul mediu de citări primite pentru fiecare articol publicat. Citeste mai mult

SJR este o valoare prestigioasă, bazată pe ideea că toate citatele nu sunt egale. SJR folosește un algoritm similar cu rangul de pagină Google; este o măsură cantitativă și calitativă a impactului unei publicații.

SNIP face posibilă compararea impactului revistelor din diferite domenii de subiecte, corectând diferențele de probabilitate de a fi citate care există între revistele de subiecte diferite.

Luând în considerare asomarea miocardului ca o consecință a ischemiei și a epuizării consecutive a carnitinei, administrarea exogenă de carnitină ar putea corecta consecințele mecanice ale eliberării reduse de energie. Scopul acestui lucru
munca a fost studierea efectelor L-carnitinei asupra funcției unui miocard uimit de ischemii foarte scurte și repetate într-un model experimental. Toate acestea ne vor informa despre posibilitatea utilizării acestui medicament în recuperarea asomării miocardice.

MATERIAL SI METODE

Au fost incluși paisprezece câini mongrel valabili, de ambele sexe, cu greutăți cuprinse între 16 și 36 kg, de la ferme și crescuți în acest scop. În toate cazurile, sunt respectate reglementările privind protecția animalelor utilizate pentru experimentare stabilite de administrație (Decretul Regal 223/1988). Animalele au fost vaccinate și deparazitate în mod corespunzător și au fost ținute adăpostite timp de 10 zile înainte de experiment și în zilele următoare în care au fost efectuate controalele pertinente, fiind revizuite în tot acest timp de către un medic veterinar specialist.

Au fost constituite două serii de studii (martor și tratate cu carnitină), care atribuie alternativ câinii fiecăreia dintre aceste două serii. Alocarea a fost efectuată de către personalul grajdurilor, neutilizând nicio metodă specifică de ascundere a distribuției (studiu deschis). Seria I sau seria martor (7 câini) cu greutăți medii de 20,7 ± 3,3 kg (4 masculi) și seria II sau seria carnitină (7 câini) cu greutatea medie de 22,7 ± 6,4 kg (5 masculi). În această serie, L-carnitina a fost administrată în doză de 250 mg/kg pe cale orală în două doze zilnice, de la 7 zile înainte de efectuarea protocolului ischemic și până în ziua în care animalul a fost sacrificat.

Anestezia a fost indusă cu pentobarbital de sodiu (30 mg/kg), succinilcolină (0,5 mg/kg) și clorură morfică (0,01 g/5 kg), menținând perfuzie intravenoasă continuă de succinicolină (0,4 mg/h) și clorură morfică (2,4 mg/h). După intubație, ventilația a fost menținută cu un aparat de respirat volumetric Temel cu un amestec de oxigen (60%) și oxid de azot (40%).

O toracotomie laterală stângă a fost efectuată în al cincilea spațiu intercostal și după pericardiectomie, artera coronară descendentă anterioară (LAD) a fost disecată în treimea sa proximală, trecând o buclă pentru a permite ocluziile cu o clemă vasculară; De asemenea, a fost plasat un debitmetru cu ultrasunete Transonic Systems. Pentru controlul contractilității miocardice segmentare, o pereche de cristale ultrasonice (2 mm diametru și 5 MHz) au fost implantate în subendocardul peretelui anterior al ventriculului stâng, în zona furnizată de arteră care trebuie ocluzită (DA), urmând ax longitudinal al inimii. Pentru a controla presiunea ventriculară stângă, un cateter a fost implantat prin peretele liber al ventriculului stâng. Monitorizarea continuă a ECG a fost efectuată folosind electrozi subcutanati la nivelul extremităților și al contracției segmentare.

După pregătirea animalului, s-a efectuat protocolul ischemic, constând din 20 de ocluzii DA complete care durează 2 minute, fiecare urmată de 3 minute de reperfuzie, protocol care provoacă asomare miocardică. Odată ce acest lucru a fost terminat, pieptul a fost închis, exteriorizând cablurile cristalelor cu ultrasunete prin peretele toracic pentru a permite monitorizarea zilnică a contractilității miocardice segmentare în decurs de 10 și 15 zile după protocolul ischemic. Odată treji, animalele au fost ținute într-un grajd sub îngrijire și control veterinar. Au fost efectuate controale zilnice ale parametrilor monitorizați. În ultima zi a studiului, după anestezie, intubație și deschiderea toracelui, un debitmetru coronarian a fost implantat în LAD și un cateter intraventricular stâng a fost implantat intramural. După înregistrarea fluxului coronarian și a curbei de presiune intraventriculară stângă, animalul a fost sacrificat prin inducerea electrică a fibrilației ventriculare.

Parametrii electrocardiografici (modificări ECG, ritmul cardiac și prezența aritmiilor) și parametrii segmentali de contractilitate miocardică au fost monitorizați zilnic: lungimea end-diastolică (LTD), lungimea sistolică finală (LTS) și fracția de scurtare (AF). Presiunea sistolică a ventriculului stâng (LVP), dP/dt și fluxul coronarian în LAD au fost monitorizate în ziua în care a fost efectuat protocolul ischemic și în ziua în care s-a încheiat studiul. Pentru a avea date de debit și presiune în timpul urmăririi în patru cazuri din fiecare serie, acestea au fost finalizate în a zecea zi. Restul cazurilor (n = 6) au fost urmărite timp de 15 zile după aplicarea protocolului ischemic.

Urmele au fost înregistrate pe un poligraf cu 8 canale (Hewlett-Packard 7588B) cu preamplificatoarele corespunzătoare; pentru standardizarea și controlul vizual al curbelor de contractilitate segmentare, s-a folosit un sonometrometru (Schuessler și Associates Cardif by the Sea C.A.) și un osciloscop Tektronix 2236 cu o bandă de frecvență între 0 și 100 MHz.

În toate cazurile, s-au obținut probe de sânge venos pentru a determina concentrațiile de carnitină liberă. Extracțiile au fost efectuate înainte de începerea administrării L-carnitinei (seria II), în ziua protocolului ischemic (înaintea acestuia), la 24 de ore după protocolul ischemic și la 10 și 15 zile după acesta. Odată ce proba de sânge venos a fost obținută, a fost centrifugată la 3.000 rpm timp de 10 min, plasma a fost separată și înghețată la 40 ° C, până când a fost procesată pentru a determina concentrațiile 12 .

Rezultatele sunt prezentate ca mijloace ale valorilor + abaterile standard ale acestora pentru fiecare parametru și serie. Compararea mijloacelor a fost realizată prin intermediul analizei statistice a testului t Student și a analizei varianței (ANOVA); Testul Newman-Keuls a fost aplicat pentru comparații multiple justificate de analiza varianței; La fel, cu fracția de scurtare, mediile diferențelor fiecărui punct studiat în raport cu valoarea sa de bază au fost comparate între cele două serii. A fost luată limita de încredere de 95%, luând în considerare diferențele semnificative statistic atunci când p REZULTATE

Concentrațiile de carnitină

Măsurarea concentrațiilor de carnitină liberă în sângele venos periferic a arătat că animalele tratate cu L-carnitină orală prezintă o creștere semnificativă a concentrațiilor de carnitină de la începutul administrării sale și că acestea rămân ridicate pe tot parcursul urmăririi (Fig. 1).

Parametrii funcției globale

Tabelul 1 prezintă valorile pentru ambele serii ale diferiților parametri de funcție generală studiați (fluxul arterial coronarian descendent anterior, ritmul cardiac [HR], presiunea sistolică ventriculară stângă și LVP dP/dt) la momentul inițial. După aplicarea ischemiei protocol și la 10 și 15 zile după finalizarea acestuia.

Fluxul mediu de DA atât la momentul inițial, cât și în timpul aplicării protocolului ischemic nu a arătat diferențe între cele două serii. După fiecare ocluzie coronariană, a apărut hiperfluxul consecvent. La sfârșitul perioadei de ocluzii, a existat o recuperare totală a debitului, menținând valori mai mari decât valoarea inițială. După ultima reperfuzie (unde poate exista încă hiperflux), valorile persistă ridicate în ceea ce privește controlul. Ulterior au fost normalizate și nu au prezentat variații semnificative pe parcursul studiului în niciuna dintre serii.
(Tabelul 1).

Ambele serii au prezentat valori medii HR similare, atât la momentul inițial (seria de control 129,4 + 18,1 bătăi/min și carnitina seria 128,3 + 21,2 bătăi/min), cât și în timpul protocolului ischemic și, de asemenea, în timpul monitorizării. Nu au existat modificări în niciuna dintre serii. Presiunea sistolică a ventriculului stâng în seria de control la momentul inițial a fost de 149,5 ± 16,8 mmHg și în seria de carnitină, de 149,6 ± 24,6 mmHg. După efectuarea protocolului ischemic și în timpul urmăririi, valorile corespunzătoare seriei de carnitină au fost mai mici, deși diferențele dintre cele două serii nu au fost semnificative statistic. În mod izolat, în ziua 10 de urmărire, PVI mediu al seriei de control a arătat o creștere semnificativă (154,5 ± 8,6 mmHg; p Parametrii funcției regionale

În timpul aplicării protocolului ischemic, lungimea segmentară end-diastolică a seriei martor nu a prezentat variații semnificative în raport cu situația de bază (13,26 + 1,63 mm). În perioada de asomare, în zilele 8 și 9 a suferit o scădere a valorilor sale, atingând semnificația statistică (10,68 + 3,65 mm; p + 1,20 mm; p + 1,69 mm) (Fig. 2). În ziua 15, valorile sale au fost similare cu valoarea inițială (11,2 + 1,53 mm). În seria carnitinei, valorile LTS au fost întotdeauna mai mari decât cele din seria martor, fără variații semnificative în timpul urmăririi (Fig. 2).

Asomarea miocardică este determinată de durata ischemiei și de severitatea acesteia. Când ischemiile sunt scurte, dar repetate, există un efect cumulativ care deprime progresiv contractilitatea miocardului. Dacă intervalele de reperfuzie între perioadele ischemice sunt suficient de lungi, acest efect cumulativ asupra funcției sistolice nu are loc. În modelul utilizat în acest studiu, s-a demonstrat că repetarea perioadelor scurte de ischemie separate de perioade scurte de reperfuzie produce asomare miocardică care persistă până la zece zile. În studiile anterioare, am observat că până la 24 de ore după ischemie, modificările funcționale sunt corelate cu modificările ultrastructurii miocardice și în mod specific la nivelul mitocondrial. Pe baza acestor fapte, am folosit acest model experimental de asomare miocardică în care putem controla atât variațiile fluxului coronarian cu măsurarea directă a acestuia, cât și contractilitatea regională a miocardului prin sonometrometrie cu cristale cu ultrasunete, tehnică bine acceptată la nivel experimental.

Scopul utilizării L-carnitinei în această lucrare a fost acela de a studia efectele pe care le poate exercita un medicament ca acesta, fără efect asupra parametrilor hemodinamici și cu o acțiune aproape exclusivă la nivel mitocondrial, într-un model experimental de asomare miocardică. din cauza ischemiei foarte scurte și repetate.

Rezultatele prezentului studiu

Rezultatele noastre nu arată că există variații semnificative ale parametrilor hemodinamici sau electrofiziologici, doar cei menționați anterior în contractilitatea regională; alți autori au observat efecte vasodilatatoare 12,13. În aceste cazuri, carnitina a fost administrată acut și intravenos, spre deosebire de ceea ce sa făcut în acest studiu, în care carnitina a fost administrată cronic în două doze zilnice și pe cale orală, astfel încât efectele hemodinamice observate au fost minime și nu semnificative. Acțiunea pe care în alte studii numită inotrop nu o vom defini astfel, deoarece ceea ce am observat este o deteriorare mai mică a funcției regionale, efect care limitează sau previne această deteriorare, diferit de un efect inotrop clar cu o creștere a contractilitate și, în consecință, creșterea consumului de oxigen.

Administrarea exogenă de L-carnitină crește concentrațiile de carnitină liberă în sângele venos periferic așa cum am observat în seria tratată. La aplicarea protocolului ischemic, nu am observat o scădere semnificativă a acestor concentrații în niciuna dintre cele două serii; În studiile în care concentrațiile de carnitină au fost măsurate atât în ​​sângele venos periferic, cât și în țesutul miocardic, nu se observă variații ale nivelului sanguin atunci când apare ischemia miocardică, dar există în țesutul miocardic ischemic 14 .

Studii experimentale anterioare

În studii experimentale, depleția carnitinei a fost observată în diferite situații patologice, inclusiv ischemia miocardică 15-18 și administrarea sa exogenă limitează disfuncția ventriculară stângă datorită ischemiei cardiace. De asemenea, limitarea dimensiunii infarctului a fost observată la animalele tratate cu carnitină 14,19, păstrând funcția contractilă regională 19-21, mai puțină frecvență în apariția aritmiilor de reperfuzie 22,23, precum și efecte vasodilatatoare pozitive și inotrope 24,25 .

Pe baza rezultatelor studiilor experimentale, au fost dezvoltate studii clinice la pacienții cu boală cardiacă ischemică. La aceștia, s-a observat o creștere a toleranței la efort la pacienții cu angină de efort 26, ameliorarea simptomelor 27 la pacienții cu infarct miocardic recent, îmbunătățirea parametrilor hemodinamici și a altor parametri (tipar lipidic), atenuarea dilatației ventriculare stânga post-infarctul 28 și chiar a scăzut mortalitatea 29. La pacienții cu disfuncție ventriculară stângă, s-a observat că tratamentul cu carnitină a dus la o creștere a toleranței la efort, precum și la o creștere treptată a fracției de ejecție 30 .

Mecanisme de acțiune ale carnitinei

Aceste rezultate au fost explicate prin diferite acțiuni ale carnitinei asupra miocardului în modelele de ischemie-reperfuzie. Acestea s-ar putea datora unei intervenții directe în metabolism la nivel mitocondrial, cu îmbunătățirea utilizării acizilor grași și a metaboliților acestora și creșterea consecventă a producției de energie, care ar influența direct restabilirea contractilității miocardice 31,32; O altă posibilă explicație ar fi evitarea supraîncărcării de calciu la nivel mitocondrial, datorită unui efect farmacologic direct asupra inotropismului sau mai dificil ar fi un efect hemodinamic cu scăderea postîncărcării 21,33 .

În lucrarea de față se observă că la animalele tratate cu L-carnitină există o îmbunătățire funcțională a unui miocard uimit de ischemii scurte și repetate. Acest fapt, împreună cu rezultatele altor studii 34, susține efectul protector pe care carnitina îl poate exercita împotriva proceselor ischemice, în special limitând asomarea miocardică și consecințele acesteia.