Introducere

Prevalența crescândă a obezității amenință să inverseze îmbunătățirea speranței de viață din ultimele decenii. În plus, creșterea obezității la copii este de o preocupare deosebită. Obezitatea crește riscul de boli cardiometabolice, demență, boli de rinichi, cancer, boli respiratorii și osteoartrita. De aceea, sunt necesare urgent tratamente eficiente. Intervențiile privind stilul de viață pot fi eficiente, dar au fost observate răspunsuri inadecvate la o proporție semnificativă de pacienți. Chirurgia bariatrică duce la reducerea greutății susținute și beneficii pe termen lung pentru sănătate, dar este asociată cu un risc scăzut, dar semnificativ de mortalitate perioperatorie, precum și cu complicații pe termen lung.

bagó

Strategii farmacologice pentru reducerea greutății

Obezitatea rezultă din dezechilibrul energetic dintre veniturile calorice și cheltuielile de energie menținute de câțiva ani.

Toate medicamentele pentru obezitate au cel puțin unul dintre următoarele efecte: reducerea aportului de alimente sau absorbția nutrienților sau creșterea cheltuielilor energetice legate de odihnă sau activitate.

La majoritatea agenților actuali, principalul mecanism de scădere în greutate este scăderea poftei de mâncare. Nucleul arcuit al hipotalamusului joacă un rol critic în reglarea poftei de mâncare. Conține două populații de neuroni, unul care coexprimă peptida asociată agouti (AgRP) și neuropeptida Y (NPY) care mărește consumul de alimente, iar cealaltă, care coexprimă transcripția reglementată de pro-opiomelanocortină (POMC) și cocaină și amfetamină (CART), care inhibă ingestia de alimente. Având în vedere bariera hematoencefalică semipermeabilă din această regiune, semnalele periferice indicative ale echilibrului energetic, cum ar fi glucoza, insulina, leptina, peptidele intestinale - inclusiv peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1) -, peptida YY, oxitomodulină și grelină, pot acționează direct asupra acestor neuroni și influențează comportamentul alimentar. Activitatea neuronală a POMC este, de asemenea, modulată de semnale dopaminergice și serotoninergice din alte regiuni ale creierului și, prin urmare, este afectată de medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos central care acționează asupra acestor neurotransmițători.

Apetitul este reglementat nu numai de starea energetică, ci și de factorii de mediu și emoționali, cum ar fi vederea și mirosul alimentelor. Acești stimuli asociați recompensei sunt integrați de sistemul de recompensă mezocorticolimbic, neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală proiectându-se către nucleul accumbens și cortexul prefrontal, unde influențează comportamentul alimentar. Modularea semnalizării pe sistemul de recompensă dopaminergică este, de asemenea, un mecanism suplimentar sugerat pentru acțiunea unor inhibitori ai apetitului.

Recent a crescut interesul asupra potențialului de a crește cheltuielile de energie de repaus prin activarea farmacologică a țesutului adipos maro (TAP), care sa dovedit că persistă la maturitate la nivelul gâtului și al pieptului. TAP exprimă niveluri ridicate ale proteinei de decuplare de tip 1 (UCP-1), care decuplează utilizarea mitocondrială a substraturilor din producția de ATP, rezultând cheltuieli de energie. Cel mai bun activator al activității TAP este expunerea la frig, deși sunt implicați și factori periferici precum catecolamine, hormon tiroidian, glucagon sau factor de creștere fibroblast 21 (FGF-21). Mai mult, neuronii AgRP/NPY și POMC controlează inervația simpatică a TAP, dezvăluind un rol central pentru acest sistem în diferite aspecte ale homeostaziei energetice. Acest lucru este relevant din punct de vedere terapeutic, deoarece răspunsurile compensatorii fiziologice și comportamentale limitează pierderea în greutate realizată. Prin urmare, tratamentele care vizează ambele părți ale ecuației energetice au potențialul de a fi mai eficiente.

Cum sunt judecate medicamentele pentru slăbit?

Pierderea în greutate de la 5% la 10% este suficientă pentru a obține o îmbunătățire semnificativă a factorilor de risc cardiovascular (CV), a bolilor renale și a osteoartritei. Prin urmare, pragul de pierdere în greutate de 5% este necesar pentru aprobarea medicamentelor pentru controlul greutății de către Food and Drug Administration (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). De asemenea, agenții care urmează să fie aprobați necesită date specifice de siguranță CV, cel puțin. Îmbunătățirea markerilor de risc indirecți CV este, de asemenea, luată în considerare în mod favorabil de către organismele de reglementare.

Istoria terapiei medicamentoase pentru obezitate

La sfârșitul anului 2000, un singur agent, orlistat, a fost aprobat pentru utilizare pe termen lung în America de Nord și Europa. Acest lucru a reflectat în primul rând preocuparea cu privire la problemele de securitate. Au existat mai multe alte medicamente care au fost reamintite pentru evenimente adverse semnificative, cum ar fi amfetamine, fentermină și fenfluramină, sibutramină și rimonabant.

Medicamente anti-obezitate în uz curent

Orlistat

Este un inhibitor al lipazei care reduce absorbția grăsimilor intestinale cu 30% și este asociat cu o pierdere în greutate susținută de 2,9% în doze de 120 mg de 3 ori pe zi, precum și cu o scădere a progresiei către diabet și îmbunătățirea glicemiei control la pacienții cu diabet zaharat. Malabsorbția grăsimilor poate duce la efecte adverse, cum ar fi scaunele grase și urgența fecală, care pot fi evitate cu restricția dietetică a acestor substanțe. Prin urmare, se presupune că eficacitatea orlistatului reflectă mai degrabă modificări alimentare forțate decât o reducere directă a absorbției caloriilor.

Lorcaserina

Stimulează receptorii serotoninei (5-HT) pe neuronii anorectici ai POMC. A fost creat ca un agonist selectiv al receptorului 5-HT2C pentru a preveni bolile cardiace valvulare mediate de 5-HT2B asociate cu fenfluramina. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă utilizarea pe termen lung a lorcaserinei poate provoca boli cardiace valvulare, în ciuda selectivității pentru receptorul 5-HT2C. În studiile de fază III, s-a realizat o reducere a greutății cu 3% până la 3,6% mai mare decât placebo, cu 2,3 ​​ori mai mulți pacienți care au pierdut cel puțin 5% din greutatea lor. La persoanele cu diabet de tip 2, s-a observat o reducere a nivelurilor de hemoglobină glicată (HbA1c) de 0,5%. Este aprobat de FDA, dar nu de EMA, din cauza preocupărilor legate de relația medicamentului cu morbiditățile psihiatrice, bolile cardiace valvulare și carcinogeneza.

Fentermină/topiramat

Bupropion/naltrexonă

Liraglutidă

Este primul analog GLP-1 care are o indicație pentru obezitate. GLP-1 este o incretină endogenă secretată de celulele L intestinale care acționează pe căile de sațietate, inclusiv neuronii POMC. Doza de 3 mg (comparativ cu 1,8 mg pentru diabetul de tip 2) a dus la o scădere în greutate cu 6% mai mare decât placebo. Liraglutida crește frecvența cardiacă, dar nu pare să fie asociată cu aritmii crescute sau hipertensiune arterială. Pe de altă parte, nu s-a stabilit încă dacă crește riscul de boli pancreatice sau de cancer tiroidian medular, deși dovezile pentru acest lucru sunt slabe și inconsistente.

În ceea ce privește perspectivele viitoare, sunt investigate medicamentele care acționează asupra grăsimii brune, prin adrenoceptori beta-3 și alți analogi peptidici intestinali.

Concluzie

În ultimii ani, au apărut noi terapii pentru obezitate. Cu toate acestea, cunoștințele actuale cu privire la efectele secundare ale unora dintre acești agenți sunt incomplete, cu probleme de siguranță considerabile, ceea ce duce la dezacorduri între organismele de reglementare cu privire la acordarea aprobării. În plus, rămâne de verificat dacă terapia clinică poate realiza o pierdere în greutate la fel de importantă ca și chirurgia bariatrică.

Specialitate: Clinică medicală - Endocrinologie - Farmacologie