pentru

* Post-dovezi: dovezi științifice ale eficacității și siguranței medicamentelor în era nihilismului medical

iPCSK-9: NOI DROGURI PENTRU TRATAREA COLESTEROLULUI, O NOUĂ ERA ÎN RISCUL CARDIOVASCULAR?

Inhibitorii anticorpilor monoclonali ai enzimei de tip 9 proteină convertază subtilizină/kexin (în continuare iPCSK-9) sunt medicamente noi pentru scăderea colesterolului plasmatic. Anticorpii monoclonali sunt un subtip de imunoterapie. Imunoterapia este frecvent utilizată în oncologie, dar se aplică în multe domenii ale biomedicinei: boli cardiovasculare (iPCSK-9), osteoporoză (denosumab), poliartrită reumatoidă, psoriazis etc. Rezultatele lor clinice sunt, în general, modeste și au un preț ridicat.

IPCSK-9 sunt medicamente pentru administrarea spitalelor în Spania. Agenția Europeană pentru Medicamente a aprobat utilizarea alirocumabului, primul iPCSK-9, în mai 2015, iar la scurt timp după aceea, Agenția Spaniolă pentru Medicamente a dat și el aprobarea. În 2018 a fost aprobat evolocumab. Aceștia acționează prin inhibarea degradării receptorului LDL de pe suprafața hepatocitului, crescând clearance-ul LDL-c și scăzând colesterolul LDL plasmatic.

În ciuda faptului că sunt medicamente care, deocamdată, nu vor fi utilizate în asistența primară, domeniul meu de lucru, iar majoritatea celor care citesc această postare nu le vor folosi, le voi folosi ca exemplu al gradului de dovezi sau teste necesare biomedicinei respective implementează o intervenție. În multe intrări NoGracias s-a demonstrat deja că biomedicina are o problemă serioasă cu calitatea cercetării primare, cu un procent imposibil de studii cu rezultate pozitive (95%), un procent ridicat de revocări (40%) etc. Una dintre soluțiile propuse pentru îmbunătățirea situației este de a face studii mai bune.

Trebuie să nu mai acceptăm, cu excepția cazurilor de urgență extremă, studii părtinitoare pentru a pune în aplicare o intervenție. Dar nu învățăm din greșelile noastre. În mod repetat, utilizarea medicamentelor este aprobată cu un singur studiu clinic pivot cu părtiniri. Mai mult, în acest sens, aceste medicamente servesc, de asemenea, ca exemplu de utilizare a analizelor sistematice și a meta-analizelor pentru albirea dovezilor științifice disponibile; Și îmi pare rău, dar o revizuire sistematică alcătuită din studii neputernicite sau părtinitoare va fi o revizuire sistematică părtinitoare și problematică, oricât de bine ar fi fost făcută. În general, problema în cercetarea în medicină clinică este studiile primare de calitate slabă, iar aceasta nu este rezolvată cu o meta-analiză, este rezolvată cu studii primare mai bune

iPCSK-9: Dovezile

O analiză sistematică Cochrane din 2017 [1] a constatat 20 de studii clinice cu iPCSK-9. Din cele 20 de studii clinice, 13 le-au comparat cu placebo, 2 cu ezetimib și 5 cu ezetimib + statine. Și dintre aceștia 20, doar 8 au avut incidența bolilor cardiovasculare ca măsură a rezultatului; restul de 12 au studiat doar dacă aceste medicamente au scăzut nivelul colesterolului. Amintiți-vă că studiile clinice cu rezultate surogate nu servesc pentru a demonstra eficacitatea unei intervenții. Eficacitatea trebuie demonstrată cu privire la măsurile de rezultat dur (boală, deces), mai ales dacă tratamentul este preventiv.

La această revizuire ar trebui adăugat un nou studiu publicat în New England Journal of Medicine pe 7 noiembrie 2018 [2], care compară alirocumabul cu placebo în raport cu morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții care au avut un sindrom coronarian acut. Deci, avem un total de 9 studii cu măsuri de rezultate dificile; Voi comenta cele mai importante.

Dintre studiile incluse în revizuire, trebuie luate în considerare doar 3, deoarece restul sunt studii mici, cu un interval de încredere care acoperă 1 și, prin urmare, nu sunt semnificative statistic. Adăugarea unor studii mici la o analiză sistematică sau meta-analiză nu rezolvă problema lipsei puterii statistice sau scade riscul unui fals pozitiv. Dimpotrivă, ea perpetuează problema și, de asemenea, pare să albească părtinirea studiilor primare defecte. O revizuire sistematică a studiilor primare problematice va fi inevitabil o revizuire sistematică problematică. Probabilitatea de a greși atunci când se adaugă studii mici fără putere statistică este mare [3].

Testele care trebuie luate în considerare în revizuire sunt: ​​FOURIER, SPIRE-1/2 și ODISSEY LONG TERM, la care voi adăuga procesul publicat acum câteva luni în NEJM, ODISSEY OUTCOMES.

Ca punct de revizuire a revizuirii, trebuie spus că consideră că toate studiile incluse prezintă un risc ridicat de părtinire. De ce? Pentru că toate sunt finanțate de industrie. Cochrane consideră că simplul fapt de a fi finanțat de industrie conferă studiilor un risc ridicat de părtinire.

O analiză Cochrane din 2017 [4] (care este de fapt o actualizare a unuia mai vechi) a arătat deja că studiile finanțate de industrie sunt mai susceptibile de a demonstra că intervenția este mai eficientă (RR 1,27) și concluziile mai favorabile (RR 1,34). Această prejudecată nu poate fi detectată cu ajutorul analizelor și instrumentelor obișnuite. Este o categorie în sine, la fel ca și lipsa de mascare sau lipsa randomizării. Testul ODISSEY OUTCOMES, care nu a fost inclus în revizuire, deoarece este ulterior, are și un risc ridicat de prejudecată, deoarece este finanțat de industrie.

Revizuirea sistematică arată că iPCSK-9 scade modest incidența bolilor cardiovasculare, dar fără a afecta mortalitatea cardiovasculară sau totalul.

(1) Eseu pe termen lung ODISSEY[5]:

Într-o analiză post hoc, adică într-o analiză care nu a fost specificată înainte de vizualizarea datelor finale, s-a constatat o reducere cu 48% a riscului de evenimente cardiovasculare. Incidența bolilor cardiovasculare nu a fost inclusă în protocolul postat pe clinictrials.gov ca măsură a rezultatului. Ne pare rău, dar o analiză post-hoc (aka p-hacking) nu dovedește nicio ipoteză. Acesta servește la ridicarea unei noi ipoteze care trebuie demonstrată cu un alt studiu. Deci, chiar dacă analizatorii au inclus acest studiu clinic, cred că ar trebui exclus. Nu a fost conceput pentru a studia incidența bolii CV și riscul unui fals pozitiv ar putea fi foarte mare.

Numai cu acest studiu, FDA și EMA au avut suficiente pentru a aproba comercializarea alirocumab.

Un singur studiu cu măsuri surogat sau intermediare de rezultat (colesterol scăzut) și cu efect asupra măsurilor de rezultat dur (boala CV) demonstrat într-o analiză post hoc!

(2) Proces SPIRE [6]

Studiul clinic SPIRE se încheie devreme; A fost proiectat să dureze 3 până la 4 ani și îl termină un an. De ce? Deoarece medicamentul nu este eficient și majoritatea pacienților dezvoltă anticorpi împotriva medicamentului. Cu toate acestea, autorii fac o subanaliză și spun că medicamentul este benefic la pacienții cu risc ridicat.

Studiul este publicat în NEJM la șase luni după ce Pfizer a anunțat că suspendă dezvoltarea bococizumab și a studiilor SPIRE 1 și 2. Motivul a fost așa cum s-a discutat mai devreme: anticorpii se dezvoltă împreună cu medicamentul, acesta încetând să fie eficient în timp. Deși, Pfizer spune că poate fi benefic la pacienții cu risc crescut, în ciuda faptului că a suspendat dezvoltarea medicamentului pentru ineficiență. Dar cel mai rău lucru este că autorii includ studiul în revista Cochrane, cu un rezultat care, deși este aproape de semnificația statistică, tinde să favorizeze iPCSK-9.

De ce să includeți un medicament al cărui studiu clinic esențial a fost suspendat ca fiind ineficient? De ce să îl includeți în plus, cu un rezultat care tinde să fie pozitiv?

Procesul SPIRE este suspendat deoarece medicamentul nu este eficient, dar este inclus în revizuirea sistematică care favorizează iPCSK-9. Eșecul bococizumabului, care ar trebui să pună la îndoială eficacitatea acestui tip de medicament, poate face totuși contrariul: să favorizeze alte medicamente din clasa sa după ce dezvoltarea lor a fost suspendată și nu sunt comercializate. Este publicat în NEJM cu concluzii favorabile, iar autorii revistei Cochrane îl includ cu un rezultat destul de pozitiv în revizuire.

În modul ironic: bocicizumab, după moarte, se întoarce de dincolo pentru a-și ajuta tovarășii, alirocumab și evolocumab. Îmi amintește de filmul „Fantomă”. Nu aș fi inclus studiul în recenzie din motive evidente. Și dacă este inclus, rezultatul nu poate fi în niciun caz pozitiv.

(3) Proces FOURIER [7]:

Studiul clinic FOURIER este în mod clar cel mai important dintre cei incluși în revizuire și cel cu cea mai mare pondere în concluzii.

Rezultatul principal este combinat, adică combină mai multe măsuri de rezultat. Nu-mi plac măsurile combinate de rezultat, deoarece acestea sunt foarte deseori confuze: obțin rezultate pozitive acționând doar pe măsurile cele mai puțin importante. Și nu este același lucru cu scăderea mortalității decât ratele de spitalizare; de fapt, mortalitatea poate fi crescută prin scăderea ratelor de spitalizare.

Acesta este tabelul cu rezultatele studiului. Am marcat cele mai importante rezultate cu roșu. După cum putem vedea, rezultatul este pozitiv pentru rezultatul primar și rezultatul secundar primar, ambele rezultate combinate. Privind măsurile de rezultat separat, vedem că riscul de infarct și accident vascular cerebral este, de asemenea, redus. Cu toate acestea, riscul de deces prin atac de cord și accident vascular cerebral și mortalitatea totală nu sunt reduse. De fapt, se pare că mai mulți oameni tind să moară cu evolocumab decât cu placebo, dar fără a atinge semnificație statistică. Curios.

Aici avem un tabel cu cele mai clare rezultate pozitive. Tabelul prezintă reducerea absolută a riscului, care este de preferat riscului relativ, numărul de persoane necesare tratamentului (NNT) pentru a preveni un eveniment și costul aproximativ al reducerii acestui eveniment. Costul mediu al tratamentului unui pacient cu evolocumab timp de 26 de luni în studiul FOURIER a fost de 11.134,78 euro [8]. Trebuie doar să multiplicați această cifră cu NNT și avem deja cât costă pentru a preveni un eveniment. Prețul este foarte mare. Prevenirea unui accident vascular cerebral costă aproape 3 milioane de euro.

Care sunt principalele probleme care pot influența studiul sau pot face dificilă interpretarea rezultatelor sale?

  • Finanțat de producător a drogului (Amgen)
  • Eșantion foarte selectat care scade valabilitatea externă
  • Comparatorul este placebo (nu este corect când există deja un tratament eficient pentru tulburare sau factor de risc)
  • Măsură combinată a rezultatului, cu efect numai asupra morbidității (infarct miocardic, accident vascular cerebral), fără a afecta CV-ul sau mortalitatea totală. De fapt, se pare că ambele măsuri ale mortalității tind să crească, fără a atinge semnificație statistică, în grupul evolocumab. Acest lucru creează suspiciuni, deoarece o creștere a mortalității ar putea influența studiul, scăzând ratele de revascularizare, atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale în grupul cu evolocumab, nu pentru că medicamentul este mai bun, ci pentru că mor mai mulți oameni (de exemplu, sunt internați mai puțini pacienți pentru că mor mai mult) )
  • Finalizare timpurie: A fost proiectat să dureze 36 de luni, dar se oprește la 26. Acest lucru exagerează rezultatul studiului

Pentru toate aceste probleme, studiul FOURIER prezintă un risc ridicat de părtinire, după cum recunosc autorii revistei Cochrane. Dar, incluzându-l în recenzie, se pare că prejudecățile și problemele sunt spălate. Dar nu, sunt încă acolo și vor înclina în continuare recenzia.

Soluția la prejudecăți din studiile primare este de a face analize sistematice impecabile? Ei bine, nu

(4) ODISSEY OUTCOMES Essay [2]:

Și ajungem la ultimul studiu clinic, publicat în noiembrie 2018 în The New England Journal of Medicine. Finanțarea este asigurată de Sanofi și Regeneron Pharmaceuticals, prin urmare, doar pentru acest detaliu, riscul de părtinire este ridicat. Dar, de asemenea, sponsorii participă la alegerea locurilor în care are loc studiul clinic, la monitorizarea studiului, supraveghează colectarea datelor și analizează datele în paralel cu statisticianul studiului. Acest lucru este mult mai mult decât simpla finanțare.

Ca de obicei, eșantionul este foarte selectat și vor apărea probleme la extrapolarea rezultatelor. Procesul are o tendință clară de gen, 75% din eșantion sunt bărbați. În plus, avem un alt rezultat primar combinat problematic; amestecați mortalitatea cu morbiditatea și venitul. Trebuie acordată atenție evaluării măsurii de rezultat care are efect [9]. Admiterile nu sunt o măsură de rezultat fiabilă, deoarece până la 1/3 din studii putem reduce admiterile și crește mortalitatea [10] .

Acestea sunt rezultatele studiului. Rezultatele pozitive sunt evidențiate în galben și rezultatele negative în portocaliu. Putem observa că, în general, alirocumabul reduce riscul morbidității cardiovasculare cu aproximativ 15% (între 1 și 2% în termeni absoluți) și se observă o tendință de scădere a mortalității cardiovasculare și totale fără a atinge o semnificație statistică. Aici, spre deosebire de studiul FOURIER, rezultatele privind mortalitatea sunt în concordanță cu cele privind morbiditatea.

Care sunt principalele probleme care pot influența studiul sau pot îngreuna interpretarea rezultatelor sale? (arată ca o copie a lui FOURIER)

Pentru toate aceste probleme și prejudecăți, studiul ODISSEY OUTCOMES, precum studiul FOURIER, prezintă un risc ridicat de a fi un fals pozitiv.

Considerarea prețului vine după eficacitate, ceea ce, așa cum am discutat, este discutabil. Totuși, voi spune că prețul este foarte mare. Un studiu de rentabilitate efectuat în SUA estimează că, pentru ca medicamentul să fie rentabil, prețul trebuie redus cu aproape 87%, de la 14.560 dolari până la 1974 dolari [11].

iPCSK-9: CONCLUZIE

  • Biomedicina nu trebuie să pună în aplicare un tratament ale cărui 2 studii pivotale au probleme grave.
  • Trebuie amintit că tratamentul este preventiv (prevenire secundară), nu este pentru a ameliora niciun simptom.
  • În ciuda faptului că avem un tratament eficient (statine), studiile le compară cu placebo.
  • Prețul foarte ridicat nici nu trebuie menționat, deoarece principala problemă este eficiența.

IPCSK-9?… Nu încă, mulțumesc.

Sebastián Vignoli Carradori ca medic de familie și membru al Consiliului de administrație al NoGracias

BIBLIOGRAFIE

[1] A. F. Schmidt, L. S. Pearce, J. T. Wilkins, J. P. Overington, A. D. Hingorani și J. P. Casas, „Anticorpi monoclonali PCSK9 pentru prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare”, Cochrane Database Syst. Rev., aprilie 2017.

[2] G. G. Schwartz și colab., "Alirocumab și rezultatele cardiovasculare după sindromul coronarian acut", N. Engl. J. Med., P. NEJMoa1801174, noiembrie 2018.

[3] J. LeLorier, G. Grégoire, A. Benhaddad, J. Lapierre și F. Derderian, „Discrepanțe între meta-analize și studiile controlate randomizate și ulterioare ulterioare”, N. Engl. J. Med., Vol. 337, nr. 8, pp. 536–42, august 1997.

[4] B. L. Lundh A, „Sponsorizarea industriei și rezultatul cercetării”, Cochrane Database Syst. Rev.

[5] J. G. Robinson și colab., „Eficacitatea și siguranța Alirocumab în reducerea lipidelor și a evenimentelor cardiovasculare”, N. Engl. J. Med., Vol. 372, nr. 16, pp. 1489–1499, aprilie 2015.

[6] P. M. Ridker și colab., „Eficacitatea și siguranța cardiovasculară a Bococizumab la pacienții cu risc ridicat”, N. Engl. J. Med., 2017.

[7] M. S. Sabatine și colab., „Evolocumab și rezultatele clinice la pacienții cu boli cardiovasculare.”, N. Engl. J. Med., 2017.

[8] A. Olry de Labry Lima, V. Gimeno Ballester, JF Sierra Sánchez, A. Matas Hoces, J. González-Outón și EJ Alegre del Rey, „Eficiența costurilor și impactul bugetar al tratamentului cu evolocumab versus statine și ezetimib pentru hipercolesterolemie în Spania, ”Rev. Española Cardiol., vol. 71, nr. 12, pp. 1027–1035, decembrie 2018.

[9] I. Ferreira-González și colab., „Probleme cu utilizarea punctelor finale compuse în studiile cardiovasculare: revizuirea sistematică a studiilor controlate randomizate”, Br. Med. J., 2007.

[10] L. G. Hemkens, D. G. Contopoulos-Ioannidis și J. P. A. Ioannidis, „Concordanța efectelor intervențiilor medicale asupra ratelor de internare și readmisie în spital cu efecte asupra mortalității.”, CMAJ, vol. 185, nr. 18, pp. E827-37, decembrie 2013.

[11] D. S. Kazi, J. Penko, P. G. Coxson, D. Guzman, P. C. Wei și K. Bibbins-Domingo, „Cost-Effectiveness of Alirocumab”, Ann. Intern. Med., Vol. 170, nr. 4, p. 221, februarie 2019