fundal

Sindromul de deficiență de tip 1 al transportorului de glucoză (GLUT1-DS) este cauzat de mutații heterozigote ale genei SLC2A1. Transportul glucozei este afectat de-a lungul barierei hematoencefalice și în astrocite. Acest lucru duce în cele din urmă la deficit de energie a creierului. 1 GLUT1-DS este în general asociat cu întârzierea dezvoltării, tulburări motorii permanente și manifestări paroxistice, inclusiv episoade paroxistice și episoade neepileptice. 1 2 Cu toate acestea, spectrul fenotipic este mult mai larg: diskinezia paroxistică indusă de efort poate fi uneori principala sau singura manifestare a bolii. 3. 4

triheptanoin

Dieta ketogenică este standardul de îngrijire în GLUT1-DS, 1 5, care oferă corpuri cetonice ca sursă alternativă de energie pentru creier. Sunt necesare alte tratamente alternative, deoarece mulți pacienți au dificultăți în a respecta limitele puternice ale acestei diete. Triheptanoina (UX007; Ultragenyx Pharmaceuticals, Novato, SUA) este o trigliceridă cu lanț mediu impar, care conține trei acizi grași cu 7 carbon cu proprietăți anaplerotice. 6-8 Spre deosebire de acizii grași cu lanț uniform care pot genera doar acetil-CoA, triheptanoina furnizează atât acetil-CoA, cât și propionil-CoA, două surse cheie de carbon pentru ciclul Krebs. 9 10

Recent am demonstrat că triheptanoina a redus dramatic numărul manifestărilor paroxistice neepileptice pe parcursul a 2 luni în GLUT1-DS cu 90% și a îmbunătățit profilul energiei creierului pacientului.9 Aici, dorim să evaluăm eficacitatea clinică pe termen lung a triheptanoinei la copii. și adulți cu GLUT1-DS.

Metode

Extindem protocolul nostru de studiu (NCT02014883) pe baza răspunsului surprinzător pe termen scurt cu triheptanoină. 9 Toți participanții și/sau tutorii lor legali au semnat un nou consimțământ informat. Dintre cei șase pacienți raportați anterior care au finalizat studiul inițial, 9 cinci pacienți (P1, P3 - P6) au ales să participe la extinderea studiului. Pacienta P2, care nu a putut urma o dietă ketogenică după câteva luni înainte de studiu, a refuzat prelungirea datorită apetitului ei puternic pentru glucoză. Caracteristicile pacientului au fost aceleași ca în studiul inițial. 9 Triheptanoina a fost reintrodusă după faza inițială de retragere a studiului (Figura 1A). Studiul a durat 3 ani, împărțit în patru faze: (1) reluarea pe termen scurt (6 luni); (2) reluarea pe termen mediu (6 luni); (3) al doilea an de urmărire (1 an); și (4) al treilea an de urmărire (1 an).

Triheptanoina a avut tendința de a reduce durata medie a evenimentelor paroxistice totale, în special în al doilea și al treilea an de urmărire (tabelul suplimentar online e1). Aceeași tendință de îmbunătățire a fost observată la triheptanoină în scorul CGI-S: în medie, pacienții au progresat de la moderat bolnav la începutul studiului la ușor bolnav după 2 sau 3 ani de tratament cu triheptanoină (tabel suplimentar online e1).

Nivelurile plasmatice de propionilcarnitină și cetoacid C5 măsurate la sfârșitul fiecărei perioade au fost mai mari după tratamentul cu triheptanoină (date neprezentate), reflectând metabolismul adecvat al triheptanoinei.

Deși studiul nostru nu a fost conceput pentru a evalua performanța cognitivă, am observat o îmbunătățire a performanței cognitive în timpul extinderii studiului. Comparativ cu înainte de începerea studiului, P1 și-a îmbunătățit IQ-ul total (63 la> 72), IQ verbal (62 la> 72) și IQ-ul de performanță (67 la> 75) după 2 ani de tratament cu triheptanoină, iar P3 și-a îmbunătățit performanță școlară.

Discuţie

La cinci pacienți cu GLUT1-DS, tratamentul cu triheptanoină a condus la o reducere dramatică (97%) și susținută a evenimentelor paroxistice motorii și nemotorii timp de 3 ani. Amploarea și durata acestui răspuns confirmă beneficiul terapeutic al triheptanoinei și elimină efectul placebo.

Referințe

  1. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI și colab. Transportul deficitar al glucozei peste bariera hematoencefalică determină hipoglicorhahie persistentă, convulsii și întârziere în dezvoltare. N Engl J Med 1991; 325: 703-9. doi: 10.1056/NEJM199109053251006