Consultați articolele și conținutul publicat în acest mediu, precum și rezumatele electronice ale revistelor științifice la momentul publicării

Fiți informat în permanență datorită alertelor și știrilor

Accesați promoții exclusive la abonamente, lansări și cursuri acreditate

Jurnalul Colombian de Cancerologie este o publicație oficială a Institutului Național al Cancerului (INC). Periodicitatea sa este trimestrială și scopul său este de a extinde și disemina cunoștințele acestei specialități medicale. Jurnalul publică articole despre: mecanismele moleculare ale carcinogenezei și răspunsul la tratament; epidemiologia cancerului; caracteristicile clinice și tratamentul bolilor neoplazice și acțiunile de sănătate publică pentru combaterea cancerului.

Indexat în:

Scielo, DOAJ, Publindex, Imbiomed, Lilacs, Latindex, Embase și ScienceDirect

Urmareste-ne pe:

CiteScore măsoară numărul mediu de citări primite pentru fiecare articol publicat. Citeste mai mult

SJR este o valoare prestigioasă, bazată pe ideea că toate citatele nu sunt egale. SJR folosește un algoritm similar cu rangul de pagină Google; este o măsură cantitativă și calitativă a impactului unei publicații.

SNIP face posibilă compararea impactului revistelor din diferite domenii de subiecte, corectând diferențele de probabilitate de a fi citate care există între revistele de subiecte diferite.

  • rezumat
  • Cuvinte cheie
  • Abstract
  • Cuvinte cheie
  • Introducere
  • rezumat
  • Cuvinte cheie
  • Abstract
  • Cuvinte cheie
  • Introducere
  • Compuși vegetali utilizați în tratamentul cancerului
  • Mecanisme de acțiune și chimiorezistență
  • Apoptoza și proteinele inhibitoare ale apoptozei
  • Conflict de interese
  • Bibliografie

citotici

Produsele naturale au fost sursa cea mai reprezentativă în obținerea agenților terapeutici pentru tratamentul cancerului și contribuția lor enormă este recunoscută în descoperirea de noi molecule citotoxice cu mecanisme variate de acțiune. Majoritatea medicamentelor utilizate pentru tratarea cancerului nu sunt foarte selective și au niveluri ridicate de rezistență și toxicitate, afectând considerabil prognosticul vieții la pacienții cu această boală. Acest articol trece în revistă principiile active obținute din surse vegetale pentru tratamentul cancerului și diferitele lor mecanisme de acțiune, abordând cele mai recente progrese în ținte terapeutice, cum ar fi proteinele inhibitoare ale apoptozei (IAP) și unele molecule naturale structurale simple, găsite în diferite faze ale clinicii. studiu și care sunt interesante la nivel farmacologic datorită selectivității lor ridicate, a toxicității scăzute și a potențialului terapeutic mare împotriva diferitelor tipuri de cancer.

Produsele naturale au fost cea mai reprezentativă sursă de molecule mici pentru terapia cancerului și au adus contribuții enorme la descoperirea de noi medicamente cu mecanisme variate de acțiune. Majoritatea acestor medicamente sunt extrem de toxice și prezintă o specificitate scăzută pentru celulele canceroase, afectând considerabil prognosticul de supraviețuire la pacienții cu această boală. Scopul prezentului articol este de a discuta despre mecanismul de acțiune al produselor fitochimice bioactive împotriva cancerului. Sunt prezentate cele mai promițătoare ținte terapeutice, cum ar fi inhibitorul proteinelor apoptozei (IAP), precum și unele molecule mici bioactive de interes farmacologic și specificitate ridicată împotriva celulelor canceroase.

În ciuda faptului că în ultimii ani oamenii de știință au reluat cercetarea produselor naturale ca sursă de noi medicamente pentru tratamentul bolilor cronice precum Alzheimer, artrită, hepatită, diabet, tuberculoză, SIDA și cancer; astăzi, multe țări în curs de dezvoltare continuă să folosească medicina tradițională din cauza costului redus și a accesului limitat la tratamentele farmaceutice. Aceste cunoștințe etnobotanice sunt responsabile în multe ocazii de descoperirea de noi principii active împotriva diferitelor boli, de exemplu, compușii naturali vinblastină, taxol, etopozid și irinotecan, printre mulți alții, au adus o nouă lumină pentru tratamentul pacienților cu cancer 1 . Cu toate acestea, complexitatea chimică și structurală caracteristică acestor molecule face ca izolarea, elucidarea structurală și generarea de noi căi sintetice să fie dificilă și costisitoare pentru a le obține în cantitate mai mare.

Compuși vegetali utilizați în tratamentul cancerului

Importanța produselor naturale în dezvoltarea de noi medicamente constă în faptul că 75% din medicamentele utilizate pentru tratarea cancerului și a unor boli infecțioase în perioada 1981-2002 au fost derivate din produse naturale; și mai târziu, între 2002 și 2005, datorită surselor naturale, 23 de medicamente noi au fost introduse pe piață pentru tratamentul diferitelor boli 12. În 2007 și 2008, 55 de medicamente noi derivate din produse naturale au intrat pe piață, dintre care 16 au fost izolate din surse naturale și 39 derivate din structuri chimice obținute din acestea. De fapt, dacă din cei 206 de medicamente aprobate pentru tratamentul cancerului între 1940 și 2010, sunt excluse cele cu ingrediente active cu greutate moleculară mare, ar rămâne 175 de medicamente, dintre care 131 (aproximativ 75%) au legătură cu produsele naturale, fie pentru că sunt obținute direct dintr-o sursă naturală sau sunt obținute prin sinteza chimică a unei structuri naturale sau se fac mici modificări chimice la compușii obținuți dintr-o sursă naturală 14 .

Printre compușii naturali ai plantelor cei mai utilizați pentru tratamentul cancerului de sân, testicular, pulmonar și de leucemie, există diferiți alcaloizi (fig. 1), cum ar fi vinblastina și vincristina, izolate din speciile de plante Catharanthus roseus (Apocynaceae) endemice din Madagascar cincisprezece; camptothecin, izolat din specia Camptotheca acuminata (Cornaceae) 16; și homoharringtonină, izolată de veșnicul Cephalotaxus harringtonia K. Koch var. Harringtonia (Cephalotaxaceae) originară din Japonia. Din acești compuși s-au dezvoltat derivați semisintetici care își îmbunătățesc activitatea sau solubilitatea, cum ar fi vindesina, vinorelbina, vinflunina, topotecanul și irinotecanul (Fig. 1), ultimii doi fiind comercializați ca Hycamtin și Campostar de GlaxoSmithKline și Pfizer, pentru colon și tratamente pentru cancerul ovarian 5,17 .

Alcaloizi anticanceroși în uz clinic, izolați din surse vegetale (vinblastină, vincristină, homoarringtonină, camptotecină) și analogi sintetici (vindesină, vinolerbină, vinflunină, topotecan, irinotecan).

În cadrul compușilor de tip lignan (fig. 2), există acid nordihidrogayaretic izolat din specia Larrea tridentata (Zygophyllaceae) și podofilotoxina izolată din speciile de plante din genul Podophyllum (Berberidaceae), în principal Podophyllum peltatum și Podophyllum notatum, din care au fost obținuți derivați etopozidici și tenipozidici, utilizați pentru tratamentul diferitelor tipuri de limfoame și leucemii 12. S-au raportat, de asemenea, stilbeni, cum ar fi combrestatinele (fig. 2), izolate din specia de plante Combretum caffrum (Combretaceae), unde din combstatin A 4 s-a obținut fosfatul de combrestatin A 4 analog, care este solubil în apă și care a dovedit a avea Activitate promițătoare împotriva cancerului tiroidian în studiile clinice preliminare 18 .

Compuși fenolici bioactivi împotriva diferitelor tipuri de cancer. De tip lignan (acid nordihidrogayaretic, podofilotoxină, etopozid, tenipozid); stilbene (combrestatin A4, combrestatin A4P) și flavonoid (quercetin, genistein, rohitukin, flavopyridol, phenoxydiol, P276-00).

Compușii de tip flavonoid (fig. 2) care sunt prezenți în majoritatea cerealelor, legumelor și fructelor, joacă un rol important în descoperirea de noi medicamente mai puțin toxice, datorită efectelor lor de protecție împotriva unor tipuri de cancer; un fapt care le-a făcut potențiali agenți pentru tratamentul acestei boli 11. Deși unii flavonoizi au început să fie evaluați în studiile clinice ca agenți preventivi, poate cei mai studiați pentru tratamentul unor tipuri de cancer de sân, prostată și vezică urinară sunt quercetina, genisteina și rohitukinul 9,19. Structurile chimice ale unor flavonoizi au servit ca punct de plecare pentru dezvoltarea agenților terapeutici flavopiridol, fenoxiol și analogul P276-00 (Fig. 2), care se găsesc în studiile clinice împotriva unei game largi de tumori, inclusiv limfoame și leucemii 20 .

Poate că cei mai cunoscuți agenți chimioterapeutici derivați din produse vegetale naturale și utilizați în tratamentul diferitelor tipuri de cancer sunt taxanii 21-23 (Fig. 3), reprezentat în principal de paclitaxel, izolat din specia de plante Taxus brevifolia (Taxaceae) și cunoscut inițial ca taxol. Din această structură chimică, s-a început sinteza docetaxelului și ortataxelului (Fig. 3), care s-a dovedit a fi mai activă împotriva cancerului de sân, ovarian și pulmonar. Deși 23 de taxani diferiți se găsesc în studiile preclinice 24,25 și activitatea lor în tratamentul cancerului a fost de mare ajutor, compușii de tip acetogenină, cum ar fi bullatacina, au fost raportați în familia Anonáceae (Fig. 3), care s-a dovedit a fi De 300 de ori mai activ decât taxolul atunci când este administrat șoarecilor, cărora le fusese indusă o tumoare cu celule L-1210 (cancer de leucemie). Șoarecii tratați cu taxol și-au pierdut 10% din greutate, în timp ce cei tratați cu bullatacin și-au crescut greutatea cu 5%, sugerând potențial că este mai puțin toxic decât taxol. În prezent, peste 150 de tipuri de acetogenine sunt studiate în diferite linii de celule canceroase 26,27 .

Agenți chimioterapeutici izolați din speciile de plante din genurile Taxus (paclitaxel), Anonaceae (bullatacin) și analogi sintetici (docetaxel, ortataxel).

Au fost, de asemenea, raportați unii compuși ai nucleei chinonice (fig. 4), cum ar fi β-lapachona izolată din arborele lapacho Tabebuia avellanedae (Bignoniaceae), embelinul din specia Embelia ribes (Myrsinaceae) utilizat pe scară largă în medicina tradițională chineză și thymoquinone 28 din speciile Nigella sativa (Ranunculaceae), care se află în diferite faze ale studiului clinic 29 pentru tratamentul unor tipuri de cancer de colon, ovarian, pulmonar, de prostată și de sân.

Compuși anticanceroși în diferite faze ale studiului clinic izolate din plante medicinale. Tip chinonă (β-lapaconă, timochinonă, embelină, iriasferină A, SAN5201); amidă (piperină, piperlongumină); Oxigenati (alcool perilil, dilapiol, curcumina) si analogi sintetici (NSC295156, NSC698249).

Mecanisme de acțiune și chimiorezistență

Medicamentele antineoplazice derivate din surse vegetale se caracterizează în cea mai mare parte prin faptul că sunt agenți antimitotici, care induc moartea celulelor canceroase, în general atunci când sunt în proces de mitoză 38. Acesta este principalul motiv pentru care acestea afectează și celulele sănătoase, inducând daune oricărei celule din corp care se află în procesul de divizare, ceea ce generează o serie de efecte secundare nedorite în majoritatea tratamentelor de chimioterapie. De exemplu, camptotecina și derivații săi comerciali Topotecan și Irinotecan acționează asupra topoizomerazelor I și II, care sunt enzimele responsabile de eliberarea tensiunilor cauzate de înfășurarea ADN-ului în timpul procesului său de transcriere, reparare și replicare, făcând regenerarea ADN-ului ireversibilă. suvita odată ce a fost separată pentru a replica sau elibera tensiunea 39,40 .

Lignani precum podofilotoxina și derivații lor comerciali Etoposide și Teniposide își exercită mecanismul de acțiune nu numai afectând Topoisomeraza II, ci și legându-se de tubulină, prevenind atât formarea microtubulilor, cât și regenerarea ADN-ului după replicarea sa. Taxanii, ca și podofilotoxina, acționează la nivelul microtubulilor, dar în loc să inhibe formarea lor din polimerizarea tubulinei, au o capacitate mare de a-și stabiliza structurile și de a preveni decuplarea lor, generând un dezechilibru în celulă care se va termina în cele din urmă cu apoptoză .

Alți compuși precum embelin, timochinonă și piperlongumină pot acționa ca antagoniști ai proteinelor IAP 52, care sunt responsabili de controlul caspazelor, care sunt principalele proteine ​​responsabile de executarea acestei forme de moarte celulară programată. Acești compuși împiedică proteina XIAP să se lege de caspaze, eliberând caspazele efectoare ale apoptozei, cum ar fi caspazele 3 și 7, declanșând procesul de moarte celulară programată în celulă. De exemplu, embelina este eficientă singură sau în combinație cu alte medicamente pe celulele canceroase care prezintă o supraexprimare a proteinei XIAP, inclusiv în celulele PC-3 (cancer de prostată) 53 și în celulele H460 (cancer pulmonar) atunci când sunt administrate în asociere cu cisplatină, un medicament care este utilizat pe scară largă în chimioterapiile la care celulele H460 sunt rezistente 54 .

Apoptoza și proteinele inhibitoare ale apoptozei

Apoptoza este o formă de moarte celulară caracterizată prin diverse modificări morfologice, inclusiv condensarea cromatinei, fragmentarea nucleară, pliurile din membrana plasmatică, demontarea citoscheletului și contracția celulară. Această formă de moarte celulară programată este realizată de caspaze, prin care celula efectuează într-un mod autoreglat un proces intern de distrugere a proteinelor sale, a citoscheletului, a organelor, a membranei nucleare și a ADN-ului, grupând tot materialul celular în corpuri mici numite corpuri apoptotice, care sunt ulterior eliminate prin fagocitoză, fără a genera un proces inflamator 59. Acest proces de moarte celulară programată poate fi activat în mod general prin două căi: o cale intrinsecă și una extrinsecă, care depind direct de originea stimulului de moarte 60 (Fig. 5).

Căi de activare a apoptozei: cale intrinsecă prin mitocondrie, prin eliberarea citocromului C (Cit C), activarea caspazei 9 (Casp. 9), formarea apoptozomilor și inducerea ulterioară a apoptozei prin caspaza 3 (Casp. 3); cale extrinsecă prin receptorii de membrană asociați cu domeniile de moarte FasL sau TNF-R1, activarea caspazei 8 (Casp. 8) și inducerea ulterioară a apoptozei prin caspaza 3.