Medicine Intensive este revista Societății Spaniole de Medicină Intensivă, Critică și Unități Coronare și a devenit publicația de referință în limba spaniolă a specialității. Din 2006 a fost inclus în baza de date Medline. Fiecare număr este distribuit între profesioniștii legați de medicina de terapie intensivă și ajunge la toți membrii SEMICYUC.
Medicina intensivă publică în principal articole originale, recenzii, note clinice, imagini în medicină intensivă și informații relevante despre specialitate. Are un prestigios comitet editorial și specialiști importanți de renume mondial. Toate lucrările trec printr-un proces riguros de selecție, care oferă o calitate ridicată a conținutului și face din jurnal publicația preferată pentru specialistul în medicină intensivă, critică și unități coronare.

combinat

Indexat în:

Index Medicus/MEDLINE/EMBASE/Excerpta Medica/SCOPUS/MEDES/Science Citation Index extins, Journal of Citation Reports

Urmareste-ne pe:

Factorul de impact măsoară numărul mediu de citații primite într-un an pentru lucrările publicate în publicație în ultimii doi ani.

CiteScore măsoară numărul mediu de citări primite pentru fiecare articol publicat. Citeste mai mult

SJR este o valoare prestigioasă, bazată pe ideea că toate citatele nu sunt egale. SJR folosește un algoritm similar cu rangul de pagină Google; este o măsură cantitativă și calitativă a impactului unei publicații.

SNIP face posibilă compararea impactului revistelor din diferite domenii de subiecte, corectând diferențele de probabilitate de a fi citate care există între revistele de subiecte diferite.

În prezent, ischemia cerebrală este una dintre cele mai importante provocări pentru cercetarea de bază și aplicată. Deși s-au făcut multe progrese în domeniul fiziopatologic, puține măsuri terapeutice s-au cristalizat în domeniul clinic. Mecanismele moleculare implicate în ischemia cerebrală prezintă căi de potențare și inhibare dăunătoare continue care converg într-un fenomen final comun, liza celulară. Aceasta formează un scenariu din ce în ce mai complex și interdependent. Hipotermia este în prezent cea mai eficientă măsură terapeutică neuroprotectoare 2. Funcționează cu multe substanțe care pot bloca una sau mai multe dintre aceste căi metabolice 3. Se pare că aplicarea unei singure măsuri ar putea contracara o cascadă cu o astfel de varietate de componente, astfel că sunt căutate combinații de medicamente cu hipotermie care realizează o conservare neuronală mai mare. .

Având în vedere rezultatele excelente prezentate în studiile asupra modelelor de ischemie focală, în care s-au utilizat mesilat de tirilazad, magneziu și hipotermie moderată (32-33 ° C), vom folosi această combinație pentru prima dată într-un model de ischemie cerebrală global și aplicarea măsurilor terapeutice după declanșarea leziunii ischemice 5-7. Obiectivul principal va fi atins dacă există o conservare mai mare a neuronilor viabili cu tratament neuroprotector. Deși nu se va efectua o evaluare neurologică funcțională a animalelor, vom evalua recuperarea generală a animalului prin capacitatea acestuia de a-și recâștiga greutatea mâncând spontan.

Au fost folosiți 28 de șobolani Wistar adulți, cu greutatea cuprinsă între 300 și 450 g. În orice moment au fost respectate legile privind manipularea și experimentarea animalelor în vigoare în țara noastră.

Pregătirea și monitorizarea controalelor

Model experimental al ischemiei cerebrale globale

Un model de ocluzie cu două vase cu hipotensiune arterială sistemică a fost utilizat pentru a provoca ischemie cerebrală globală. După monitorizarea șobolanului, ambele artere carotide primitive sunt disecate. Înainte de inducția ischemică, s-a menținut o perioadă de stabilitate de 15 minute și, după extragerea unei probe de sânge, ischemia a fost indusă prin prinderea carotidă bilaterală folosind cleme vasculare și reducerea simultană a presiunii arteriale medii la 45 mmHg prin exsanguinare (colectarea sângelui într-un heparinizat seringă prin cateterul cozii). După 10 minute de ischemie, clemele carotide au fost eliberate și sângele a fost reinfuzat (în două perioade, una rapidă până la atingerea nivelurilor normale ale tensiunii arteriale, restul au fost reinjectate mai lent).

Grupuri de tratament

Odată ce a început reperfuzia, șobolanii au fost repartizați aleatoriu fiecăruia dintre următoarele trei grupuri de tratament:

- Grupa I: vehicul plus normotermie (n = 10).

- Grupa II: vehicul plus hipotermie (n = 10).

- Grupa III: mesilat de tirilazad plus sulfat de magneziu cu hipotermie (n = 8).

Hipotermia (temperatura miezului: 32-33 ° C) a fost aplicată timp de două ore și a fost realizată prin îndepărtarea lămpii incandescente și aplicarea pachetelor de gheață pe cap și pe torace. În timpul răcirii-reîncălzirii, s-a administrat bromură de pancuroniu (0,3 mg/kg intravenos) pentru a preveni frisoanele. Sulfatul de magneziu și mesilatul de tirilazad (Pharmacia & Upjohn Company, Michigan, SUA) au fost administrate intravenos timp de 15 minute, cu o doză la începutul reperfuziei și a doua doză la 2 ore după inducerea ischemiei. Dozele de sulfat de magneziu au fost de 1 mmol/kg, iar cele de tirilazad mesilat de 3 mg/kg.

Perioada de recuperare

După două ore de hipotermie, normotermia a fost recuperată (îndepărtarea pachetelor de gheață și aplicarea unei surse de căldură exogene) dacă a avut loc. Odată ce temperatura centrală a fost atinsă de 35 ° C, am îndepărtat cateterele și șobolanul a fost lăsat să se trezească. Când s-a recuperat ventilația spontană, ventilația mecanică a fost suspendată și cateterul endotraheal și tubul esofagian au fost îndepărtate simultan. Ulterior, șobolanul a fost cântărit, pentru a avea o greutate bazală din care să se evalueze modificările de greutate în a șaptea zi postischemică. Pentru îngrijirea postoperatorie, șobolanii au fost plasați în recipientele lămpii de căldură și au permis accesul liber la apă și alimente. Când mobilizarea a fost finalizată, sursa de căldură a fost eliminată.

Sacrificiu și necropsie

În a șaptea zi a evoluției, animalele au fost sacrificate. După administrarea intraperitoneală a 100 mg/kg tiopental de sodiu, șobolanul a fost cântărit și conectat la ventilatorul mecanic. Cavitatea toracică a fost deschisă, un cateter intravenos a fost introdus în ventriculul stâng și o vena cavă inferioară a fost secționată pentru a produce un circuit deschis. 200 ml de soluție salină heparinizată au fost perfuzate prin cateterul intraventricular, urmat de o perfuzie de 100 ml formaldehidă 4% (pH 6,9) (Merck ®). Printr-o craniectomie largă, creierul a fost îndepărtat în bloc și scufundat timp de 24 de ore în 4% formaldehidă.

După această perioadă, au fost realizate secțiuni transversale groase de 2 mm, de la polul frontal la polul occipital, încorporate în parafină, iar secțiunile de 8 µm au fost realizate folosind un microtom de precizie, care au fost colorate cu tehnica hematoxilinei și eozinei. Au fost localizate feliile care conțin hipocampii din dreapta și din stânga, iar proiecțiile au fost făcute pe un monitor de 21 inci prin fotografierea digitală a imaginilor de 400x în zona CA1 a hipocampului (Camera Leica DC100; Leica Microsystems ®) utilizând software-ul corespunzător. (Software Leica IM50 versiunea 1.2; Leica Microsystems ®). Neuronii întregi au fost cuantificați, fără modificări morfologice, care au fost vizualizate, efectuând cel puțin două numărări în zone diferite ale zonei CA1 a hipocampului din aceeași secțiune și găsind media. Cuantificarea neuronilor conservați a fost efectuată de un singur observator care nu știa de grupul căruia îi aparțineau probele.

Datele cantitative sunt exprimate ca medie ± deviație standard. Datele sunt comparate folosind analiza unică a varianței. Ulterior, se efectuează analize post hoc, cum ar fi testul Dunnet și testul Bonferroni. Dacă nu sunt îndeplinite condițiile pentru aplicarea varianței, se utilizează testul Kruskal-Wallis. În toate cazurile se folosește un nivel p ®).

A fost efectuată o repartizare aleatorie, cu 10 șobolani valabili în grupul I (normotermie), 10 șobolani în grupul II (hipotermie) și 8 șobolani în grupul III (hipotermie plus medicamente). Greutatea șobolanilor a fost de 397,7 ± 35,5 g pentru grupa I, 379,0 ± 45,9 g pentru grupa II și 421,3 ± 19,5 g pentru grupa III, fără a găsi diferențe semnificative. Timpul de ventilație mecanică a variat între 3,0 și 6,3 ore, cu valori de 4,58 ± 1,28 ore pentru grupa I, 5,05 ± 0,45 ore în grupa II și 4,48 ± 0,37 ore în grupa III, fără diferențe semnificative. În timp ce timpii de ischemie și hipotermie au fost stabiliți în experiment, variabilitatea în trezire a arătat diferențe deosebite, indiferent de aplicarea sau nu a hipotermiei. Doza suplimentară de tiopental a fost administrată numai la 50% din șobolanii din grupul I. Cantitatea de sânge prelevată pentru a atinge o presiune arterială medie de 45 mmHg a avut o medie pentru cele trei grupe de 3,84 ± 1,11 ml, fără diferențe semnificative între ele (3,73 ± 0,98 ml în grupa I, 4,08 ± 1,11 ml în grupa II și 3,57 ± 1,79 ml în grupa III).

Tabelul 1 prezintă valorile variabilelor fiziologice înainte de ischemie și la 3 ore (toate animalele aveau o temperatură centrală ≥ 35 ° C). Nu au existat diferențe semnificative în valorile glicemiei înainte de ischemie, în ciuda unei valori medii mai mari în grupul I. La 3 ore, grupul III a prezentat valori semnificativ mai mari în raport cu celelalte două grupuri și în raport cu valorile lor Înainte de ischemie. Deși există diferențe semnificative în concentrația pre-ischemică de sodiu, cu diferențe mai mari în grupurile II și III în comparație cu I, acestea sunt corectate la 3 ore după debutul ischemiei.

Luând ca referință greutatea post-extubare, verificăm dacă există o pierdere semnificativă în greutate după 7 zile (Tabelul 2). Astfel, există o scădere medie de 50 g pentru grupa I, 47,8 g pentru II și 49,2 g pentru III. Dacă acestea sunt convertite în procente de pierdere în raport cu greutatea post-extubare, valorile medii sunt 12,75%, 12,4% și respectiv 11,9%. Nu există diferențe semnificative între aceste valori.

Figura 2. Diferențele în numărul de neuroni viabile între grupuri luând în considerare fiecare parte a hipocampului.

Astfel, asistăm la o mare eficacitate a combinației de medicamente cu hipotermie în conservarea neuronală, depășind singura hipotermie, cea mai eficientă măsură neuroprotectoare cunoscută. Deoarece magneziul și tirilazadul cresc neuroprotecția hipotermiei, unii autori sugerează posibilitatea ca mecanismul neuroprotector indus de hipotermia 8 să nu fie nici antioxidant (tirilazad) 9, nici antiexcitotoxic (magneziu) 10 .

Hipotermia a reușit să mențină o tendință în favoarea conservării neuronale în ceea ce privește normotermia, deși nu s-au obținut rezultate semnificative statistic. Durata hipotermiei trebuie să fie legată de gravitatea leziunii, 11 deci poate că ar fi trebuit să prelungim timpii ischemici, sau s-ar putea să fie suficientă creșterea eșantionului.

Nu s-au putut demonstra diferențe în ceea ce privește pierderea în greutate între grupuri. Având în vedere că toate animalele din studiu au mâncat și au băut din prima zi, trebuie să presupunem că catabolismul predomină într-un spațiu de timp atât de apropiat de procedura ischemică. Prin urmare, poate a fost necesar un timp de observație mai lung pentru a arăta diferențele într-un context de stres atât de intens.

Având în vedere complexitatea mecanismelor fiziopatologice implicate în moartea neuronală ischemică, noțiunea de combinație a unuia sau mai multor medicamente neuroprotectoare cu hipotermie crește în rândul cercetătorilor pentru a efectua un blocaj suficient de eficient al cascadei metabolice post-ischemice 5,18,24- 31 . Acest fapt crește în importanță atunci când administrarea farmacologică se efectuează după insulta ischemică și nu înainte, când răspunsul este de intensitate mai mare 32. Alegerea hipotermiei este evidentă, deoarece este cea mai intensă măsură neuroprotectoare și astăzi un standard în tratamentul ischemiei cerebrale. Alegerea concomitentă de magneziu și tirilazad a fost consecința existenței unor efecte secundare minime, atât dovedite în studiile clinice, cât și utilizarea în comun a acestora într-o serie de experimente în ischemie focală și globală care și-au demonstrat utilitatea.

Cu toate acestea, rezultatele excelente ale aplicării acestor medicamente în tratamentul clinic al pacienților cu ischemie cerebrală focală nu au fost la fel de răsunătoare precum s-au demonstrat în studiile experimentale pe animale 33-36. Există o dezbatere în curs cu privire la motivele pentru care rezultatele pozitive de laborator nu sunt pozitive în contextul clinic 37. S-au dat mai multe răspunsuri, dar pare rezonabil să încercăm să corespundem setărilor clinice și de laborator. În prezentul studiu am încercat să reproducem contextul ischemiei globale la care clinicianul participă cât mai fidel posibil, aplicând măsurile după insulta ischemică și încercând să simulăm îngrijirea aplicată cât mai aproape posibil.

Astfel, având în vedere că în lucrarea noastră combinația terapeutică de hipotermie, mesilat de tirilazad și sulfat de magneziu a demonstrat un grad adecvat de conservare neuronală și având în vedere că efectele sale secundare asupra omului sunt suficient de cunoscute și studiate, ar trebui luate în considerare aproximări ale acestui tip. practică clinică, deoarece ne confruntăm cu o entitate clinică, ischemie cerebrală globală, care prezintă puține măsuri eficiente și o repercusiune funcțională ridicată în termeni de morbiditate, mortalitate și repercusiuni sociale (stare vegetativă cronică persistentă după stop cardiorespirator resuscitat etc.).

Declarația de conflict de interese
Autorii nu au declarat niciun conflict de interese.

* Acest articol este un rezumat al tezei de doctorat prezentată în iulie 2004 la Universitatea din Salamanca, cu calificarea de „Outstanding Cum Laude”. Nu a fost finanțat de niciun laborator
nici orice altă companie privată.