Introducere

Diabetul zaharat de tip 2 este o boală progresivă și cronică care necesită tratament continuu pentru a evita complicațiile acute și pentru a reduce riscul de complicații pe termen lung, cu accent special pe evenimentele cardiovasculare. Scopul principal al tratamentului este de a atinge niveluri glicemice similare cu cele raportate la subiecții fără diabet, cu o concentrație de hemoglobină glicată (HbA1c) mai mică de 7%. Conform datelor epidemiologice, doar 13,2% dintre pacienții diabetici ating obiectivele stabilite pentru controlul glicemiei, lipidelor și tensiunii arteriale. Pe baza prevalenței ridicate a diabetului și a condițiilor sale comorbide și a efectelor adverse ale antidiabeticelor utilizate în mod obișnuit (creșterea în greutate, hipoglicemie), este evidențiată nevoia de noi tratamente cu niveluri mai bune de tolerabilitate și acceptabilitate.

bagó

Produsele recente emergente includ terapii pe bază de incretină, cum ar fi inhibitori de dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) sau agoniști ai receptorilor de peptidă de tip glucagon 1 (GLP-1). Aceste medicamente cresc secreția de insulină dependentă de glucoză de către celulele beta și reduc eliberarea glucagonului din celulele alfa, fie prin creșterea concentrației endogene de GLP-1 (inhibitori DPP-4), fie prin simularea efectelor glucoreglatorii ale GLP-1 endogen (agoniști ai receptorilor) . În timp ce agoniștii receptorilor GLP-1 (exenatidă, liraglutidă) sunt indicați subcutanat, inhibitorii DPP-4 sunt administrați pe cale orală.

În această revizuire am propus o comparație actualizată a proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice ale proprietăților inhibitorilor DPP-4, cu accent pe diferențele de interes potențial pentru practica clinică.

Biologia DPP-4

DDP-4 (recunoscut și ca marker de suprafață al limfocitelor CD26) este o glicoproteină cu funcție de aminopeptidază care este exprimată de mai multe țesuturi. Mai mult, este identificată o formă plasmatică solubilă care păstrează activitatea enzimatică. DDP-4 funcționează în special prin eliberarea dipeptidelor din capătul N-terminal al proteinelor și oligopeptidelor care includ alanină sau prolină în penultima poziție. Atât GLP-1, cât și polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză sunt considerate substraturi pentru DDP-4 la om. Ambii hormoni sunt eliberați ca răspuns la consumul de alimente și stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză; prin urmare, sunt considerați factori relevanți ai homeostaziei normale. La fel, aceste incretine au efecte benefice directe asupra celulelor beta, în raport cu creșterea, diferențierea, proliferarea și supraviețuirea lor. Inhibarea DDP-4 previne degradarea incretinelor și prelungește acțiunea acestora.

Inhibitorii DDP-4 (sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin) sunt antagoniști puternici ai acestei enzime la concentrații nanomolare. Aceștia acționează prin inhibare reversibilă și competitivă cu situsul activ al DPP-4. În ciuda mecanismului lor comun de acțiune, inhibitorii DDP-4 se caracterizează prin diferențe structurale marcate.

Farmacodinamică și farmacocinetică

În doze terapeutice, inhibitorii DDP-4 reduc activitatea plasmatică a acestei enzime cu 70% până la 90%. Cu excepția vildagliptinului, profilul de inhibare a DPP-4 permite administrarea unei singure doze zilnice a acestor medicamente. Mai mult, s-a demonstrat că metformina poate crește nivelurile circulante de incretine printr-un mecanism de acțiune diferit de inhibarea DDP-4. Prin urmare, acest antidiabetic pentru administrare orală este asociat cu creșterea suplimentară a nivelurilor active de GLP-1 la persoanele sănătoase care primesc o asociere de metformină și sitagliptină.

Se evidențiază faptul că proprietățile farmacocinetice ale acestor medicamente sunt variabile în raport cu diferențele structurale. Toți inhibitorii DDP-4 sunt absorbiți după administrarea orală și permit atingerea nivelurilor plasmatice maxime în 4 ore. Zona sub curba concentrației în funcție de timp crește odată cu doza pentru sitagliptin, vildagliptin și saxagliptin. Pentru aceste medicamente, există un efect de metabolism scăzut la prima trecere și o rată ridicată de absorbție care nu depinde de consumul de alimente.

Toți inhibitorii DDP-4, cu excepția linagliptinului, se leagă puțin sau deloc de proteine ​​plasmatice. Aceste medicamente nu sunt substraturi ale sistemului enzimatic al citocromului P450, cu excepția saxagliptinei, a cărei cale metabolică principală constă în acțiunea izoenzimelor CYP3A4/5. De asemenea, inhibitorii DDP-4 nu sunt inductori sau inhibitori ai citocromului P450. Cu excepția metabolitului major al saxagliptinei, produsele de degradare ale acestor medicamente nu au activitate farmacologică. În timp ce sitagliptin este metabolizat doar 16%, vildagliptin este eliminat prin hidroliză în metaboliți inactivi.

Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreție pentru toți inhibitorii DDP-4, cu excepția linagliptinei, care este eliminată prin bilă. Timpul de înjumătățire al majorității acestor medicamente permite administrarea unei singure doze zilnice, cu excepția vildaglptinei. Deși timpul de înjumătățire al saxagliptinului este, de asemenea, considerat redus, prezența unui metabolit cu activitate farmacologică permite prelungirea efectului medicamentului.

Farmacocinetica inhibitorilor DDP-4 nu pare să se schimbe în funcție de vârstă, sex, indicele de masă corporală și rasă. Pe de altă parte, insuficiența hepatică moderată nu este asociată cu variații ale profilului farmacocinetic al sitaglitpinei, saxaglitpinei și alogliptinei. La pacienții cu insuficiență renală moderată, se propune reducerea dozei de alogliptin, saxagliptin și sitagliptin, în timp ce se recomandă evitarea administrării de vildagliptin la această populație.

Eficacitate clinică

Efectul hipoglicemiant al inhibitorilor DDP-4 a fost demonstrat în studii randomizate, controlate. Într-o meta-analiză recentă, s-a demonstrat că inhibitorii DDP-4 scad semnificativ nivelurile de HbA1c în comparație cu placebo; această eficacitate pare similară atunci când este utilizată în monoterapie sau tratamente combinate. De asemenea, această reducere a HbA1c a fost verificată atât pe termen scurt, cât și pe termen lung și nu s-a modificat în funcție de timpul de evoluție al diabetului zaharat sau de concentrația inițială a acestui biomarker. Deși datele comparative cu medicamentele active au fost limitate, s-a recunoscut că controlul metabolic mediat de inhibitorii DDP-4 a fost similar cu cel raportat pentru utilizarea tiazolidinedionelor, deși a fost ușor inferior celui obținut cu administrarea de metformină. În schimb, reducerea HbA1c obținută cu terapia cu inhibitori DDP-4 a fost similară cu cea găsită pentru sulfoniluree, în contextul unui risc mai mic de hipoglicemie și a unui efect mai bun asupra greutății corporale.

Se remarcă faptul că efectul protector potențial al inhibitorilor DDP-4 asupra funcției insulelor pancreatice, precum și capacitatea acestor medicamente de a preveni sau de a încetini progresia către diabetul de tip 2, nu au fost definite cu precizie, pentru ce ar trebui confirmate aceste acțiuni în studiile viitoare. În mod similar, efectele benefice probabile ale acestor medicamente asupra lipidelor plasmatice și a tensiunii arteriale, atât individual, cât și în raport cu inhibitorii DPP-4 în general, necesită investigații suplimentare.

Securitate

Pe baza informațiilor disponibile, nu sunt propuse ajustări ale dozelor pentru aceste medicamente la pacienții vârstnici. Este admisă disponibilitatea limitată a datelor clinice pentru subiecții cu vârsta mai mare de 75 de ani, de aceea este necesară prudență în aceste cazuri.

Concluzii

Deși toți inhibitorii DPP-4 sunt asociați cu acțiune hipoglicemiantă, diferențele sunt recunoscute între fiecare medicament individual. În plus față de efectul lor benefic asupra metabolismului glucozei, inhibitorii DPP-4 au efecte diferențiale asupra lipidelor plasmatice care ar putea fi relevante la persoanele cu diabet de tip 2. Mai mult, sunt necesare mai multe studii pentru a estima activitatea inhibitorilor DPP-4 pe subclinice grosimea miotimală carotidă) sau markeri clinici (morbiditate și mortalitate cardiovasculară) legate de ateroscleroză. Autorii evidențiază necesitatea unor noi studii randomizate, de fază III, pentru a defini siguranța și eficacitatea inhibitorilor DPP-4, precum și efectul lor asupra funcției celulelor beta și impactul lor asupra prognosticului cardiovascular.

Specialitate: Bibliografie - Clinică medicală - Endocrinologie