Institutul Național de Endocrinologie

adult

Diabet autoimun latent la adult sau diabet de tip 1 cu progresie lentă: definiție, patogenie, simptome, diagnostic și tratament

rezumat

DeCS: DIABET MELLITUS DEPENDENT DE INSULINA/clasificare; DIABET MELLIT DEPENDENT DE INSULINĂ/diagnostic; DIABETUL MELIT, INSULIN-DEPENDENT/chimioterapie.

Clasificarea diabetului zaharat, indiferent dacă este sau nu dependentă de utilizarea insulinei, nu se potrivește exact cu patogeneza sindromului diabetic. Diabetul de tip 1 (DM1) și tipul 2 (DM2) prezintă diferențe genotipice și clinice foarte bine definite în tiparele lor de secreție de insulină. Există un număr deloc neglijabil de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care inițial mențin un control metabolic bun cu dieta și/sau compuși hipoglicemici orali (OHC) și care progresiv, într-un timp relativ scurt, necesită insulină pentru a menține un control metabolic adecvat.

Conform conceptelor actuale, DM1 se dezvoltă la subiecții predispuși genetic, printr-un proces combinat de daune cauzate de agenți de mediu (viruși și agenți chimici, printre altele) și reacții autoimune, care duce la distrugerea celulelor b pancreatice. 1 În ceea ce privește DM2, este general acceptat faptul că autoimunitatea nu joacă un rol patogen fundamental. Cu toate acestea, unii autori 2-12 au descris prezența anticorpilor anti-pancreatici ai insulelor (ICA) la 2,2% până la 22% dintre diabetici clasificați ca tip 2 și la unii dintre acești subiecți este necesară terapia cu insulină. Pe de altă parte, s-a demonstrat că prezența ICA este asociată cu o deteriorare progresivă a funcției celulelor b la acești pacienți. 5-8 Tabelul 1 prezintă unele dintre caracteristicile menționate anterior la persoanele cu T2DM ICA-pozitiv comparativ cu subiecții cu T2DM ICA-negativ la un grup de diabetici cubanezi de tip 2 studiați de noi.

tabelul 1. Caracteristicile clinice și metabolice ale „diabeticilor de tip 2” cu și fără anticorpi cu celule insulite (ICA)

a p = 0,024 vs. ICA- d p = 0,048 vs. ICA-
b p = 0,016 vs. ICA- e p = 0,026 vs. ICA-
c p = 0,011 vs. ICA- f p = 0,002 vs. ICA-

DM2: diabetic de tip 2.
Testele de glucoză din sânge au fost efectuate în 3 zile din săptămână după internarea în ambulatoriu a diabeticilor.

Sensibilitatea la apariția DM1 este crescută la subiecții cu HLA-DR3, DR4 sau forma heterozigotă DR3/DR4 și scăzută la pacienții cu HLA-DR2 în comparație cu martorii non-diabetici. 13 Persoanele cu ICA pozitiv DM2 arată o creștere a frecvenței HLA-DR3 și DR4. 14

Toumi și alții 15 în 1999 au descoperit că genotipurile HLA cu risc ridicat (HLA-DQB1 * 0201/0302) au fost mai frecvente la subiecții cu T2DM pozitiv pentru anticorpii antiglutamici decarboxilazici (AGAD +) decât la indivizii negativi T2DM pentru AGAD (13% vs. 4 %; p = 0,002). Cu toate acestea, genotipurile cu risc crescut au fost mai puțin frecvente la subiecții cu DM2 AGAD + în raport cu tinerii și adulții cu DM1 (0201/0302 sau 0302/X; 36 vs.. 66 vs..64%; p 15

Groop și alți 16 consideră că un subiect suferă de diabet autoimun la adulți (LADA) atunci când este un individ clasificat inițial ca „diabet de tip 2”, în care sindromul începe după vârsta de 35 de ani și care, de obicei, are nevoie ulterior de terapie cu insulină într-un timp relativ scurt și care are, de asemenea, o asociere mai mare cu producția de anticorpi ICA, tiroidă antimicrosomală și anticorpi parietali antigastric. Acest tip de diabet a fost numit și diabet de tip 1 progresiv lent.

Diferiti cercetatori au descoperit ca prezenta anticorpilor anti-GAD65 la diabetici nou diagnosticati clasificati drept "diabetici de tip 2" a fost asociata cu un risc ridicat de dependenta tardiva de insulina si disfunctie progresiva a celulelor b. 17 Tuomi și alții 17 și Zimmet și alții, 18 au demonstrat că prezența AGAD este mai mare decât cea a ICA, pentru a distinge acei diabetici de tip 2 cu LADA.

Toate cele de mai sus sugerează că LADA este o afecțiune eterogenă care include un tip clinic de diabet cu deficit de insulină, caracterizat prin prezența autoanticorpilor (ICA și/sau AGAD) și a antigenelor HLA-DR asociate cu o pierdere progresivă a funcției. Pancreatic b celule.

Frecvența AHF găsită în țara noastră la studierea unui grup de 1000 de diabetici clasificați inițial ca subiecți cu DM2 a variat între 6,3% și în alte studii cu probe mai mici de pacienți a fost de la 16,2 la 17% la diabetici de tip 2, 12, 19,20, care este similar cu cel descris în țările europene, unde variază între 5,1 și 16%, 2,5,8,17,21,22, deși frecvența noastră de AHF este mai mare decât în ​​Japonia (2,0-3,0%) și Singapore (4,8%). 6,23 Aceste diferențe în frecvența AHF s-ar putea datora diferențelor rasiale existente între diferitele populații 24-32 (Tabelul 2).

masa 2. Frecvența anticorpilor anti-insulă (ICA) și a acidului anti-glutamic decarboxilază (AGAD) la „diabetici de tip 2”

DM2: Diabetici de tip 2. FS: Eșec secundar agenților hipoglicemici orali. CD: Durată scurtă a diabetului (mai puțin de 5 ani de diagnostic). LD: Diabet pe termen lung. ID: deficit de insulină. NID: lipsit de insulină.

Este necesar să se identifice LADA precoce și corect, luând în considerare aspectele clinice, biochimice și imunologice înainte de începerea tratamentului. Această procedură este esențială pentru o selecție corectă a tipului de tratament care trebuie utilizat, pentru a încetini procesul autoimun, pentru a obține un control metabolic bun și o supraviețuire mai mare a funcției celulelor b pancreasului.

Definiție

LADA poate fi definit ca cel observat la subiecții aparent diagnosticați ca DM2 și caracterizați în principal prin prezența ICA și/sau AGAD, cu o susceptibilitate genetică datorată prezenței haplotipurilor HLA-DR. Acestea pot sau nu să aibă deficit de insulină în momentul diagnosticului clinic și să prezinte o pierdere totală a funcției celulelor b pancreatice în timp.

Clasificarea actuală a diabetului zaharat include diabetul autoimun latent al adultului (LADA) ca un tip de diabet de tip 1 progresiv lent. 33

Patogenie

LADA are mai mulți markeri autoimuni pozitivi, în special AGAD și ICA, ceea ce sugerează o distrugere autoimună a celulelor b ale pancreasului cauzând deficit de insulină. 7,9,17,21,34-36

Shimada și alții, 37 au găsit insulită (infiltrare limfocitară de către celulele T) la un diabet de tip 2 pozitiv pentru AGAD cu funcție reziduală de celule b. Analiza histologică a biopsiei pancreatice obținută în timpul intervenției chirurgicale abdominale a arătat o infiltrare a limfocitelor T predominant de celule CD4 +, în loc de CD8 +, deși proporția celulelor CD4 + și CD8 + a fost variabilă în fiecare insulă individual. 37,38

Morimoto et al., 36 speculează că prezența AGAD ar putea fi tranzitorie fără distrugerea autoimună a celulelor b, deoarece expresia GAD depinde de nivelurile de glucoză. 39 Prin urmare, niveluri ridicate de glucoză în plasmă ar putea provoca o pozitivitate a AGAD și, dimpotrivă, normalizarea nivelurilor de glucoză cu un tratament adecvat cu insulină ar putea schimba pozitivitatea acestor anticorpi. Aceste rezultate, în opinia noastră, pot fi valabile dacă luăm în considerare că scăderea nivelului de AGAD s-ar putea datora și restului celulelor b din cauza tratamentului cu insulină (scăderea glucotoxicității) responsabile de scăderea expresiei GAD în b celule. 36,40,41 Nu întotdeauna cu niveluri ridicate de glucoză există pozitivitate pentru anticorpii anti-GAD, pentru ca acest lucru să se întâmple este necesară prezența genelor de susceptibilitate pentru producerea acestor anticorpi sau se datorează prezenței infecției cu enterovirus. 42,43 Ipoteza propusă de Morimoto iar alții 36 nu clarifică pe deplin patogeneza în această entitate.

Se sugerează că, alternativ, prezența ICA sau AGAD nu poate fi, datorită etiologiei lor, asociată cu autoimunitatea. Subiecții cu DM2 pot avea între 10 și 50% mai puține celule b în comparație cu grupurile de control non-diabetice și distrugerea observată a celulelor b ar putea avea loc printr-un mecanism non-autoimun, incluzând depunerea de amiloid, eliberând probabil autoantigenele celulei b care ar putea induce formarea de anticorpi ca efect secundar. Cu toate acestea, un răspuns persistent la anticorpi a fost rar văzut ca o consecință a unei patologii primare. 21 De exemplu, la pacienții cu fibrocalculoză pancreatică care au pancreatită cronică distructivă, prezența AGAD nu a fost găsită. douăzeci și unu

Martinka et al.44 sugerează că în LADA, la subiecții clasificați inițial ca diabet de tip 2, poate că insulita autoimună și rezistența la insulină pot coexista în paralel. Aceste declarații trebuie confirmate.

Aspecte clinice

LADA are caracteristici clinice, biochimice și genetice similare cu cele ale diabetului de tip 1, 4-8, dar nu sunt identice genetic. 15.37

Experiența noastră în studiul acestui tip de diabet la adulți (ICA + și/sau AGAD +) a arătat că acești subiecți sunt mai tineri decât diabetici de tip 2 fără autoimunitate, au o durată mai scurtă a diabetului și un indice de masă corporală mai mic (IMC) . 50% dintre aceștia au un deficit de insulină evidențiat de niveluri scăzute de C-peptidă, o frecvență mai mare a necesităților de tratament cu insulină, mai puține antecedente familiale (părinți) de DM2, frecvență ridicată a tiroidei antimicrosomale și anticorpi antigastric parietali, precum și haplotipuri HLA -DR4 comparativ cu diabeticii de tip 2 fără autoimunitate pancreatică 19 (Tabelele 1, 3 și 4). Alți cercetători, atunci când studiază LADA, găsesc caracteristici similare cu cele menționate anterior. 4,7,8,15,17

Tabelul 3. Frecvența altor anticorpi în raport cu prezența AHF la „diabetici de tip 2”