un serviciu de endocrinologie pediatrică. Spitalul General La Mancha Centro. Alcazar din San Juan. Oraș adevărat. Spania.
b Serviciul de pediatrie. Spitalul General La Mancha Centro. Alcazar din San Juan. Oraș adevărat. Spania.
c Serviciul de pediatrie. Spitalul Universitar Infanta Elena. Valdemoro. Madrid. Spania.
d MIR-Pediatrie. Complexul spitalicesc La Mancha Centro. Alcazar din San Juan. Oraș adevărat. Spania.

journal

Corespondență: M Marbán. E-mail: [email protected]

Cum se citează acest articol: Marbán Calzón M, González Jimeno A, García Bermejo A, Belmonte Pintre Z. Profil hormonal tiroidian neobișnuit. Sindromul de rezistență la hormoni tiroidieni. Rev Pediatr Aten Primaria. 2019; 21: e1-e5.

Publicat pe Internet: 16.01.2019 - Număr de vizite: 11538

Puteți fi sigur că funcția tiroidiană este normală atunci când nivelurile hormonului stimulator al tiroidei și ale hormonilor tiroidieni liberi tiroxină și triiodotironină sunt normale. Un model hormonal cu tiroxină și triiodotironină libere crescute și hormon stimulant tiroidian nedisprimat este foarte rar, cauza principală a acestuia este sindromul de rezistență la hormoni tiroidieni, o entitate rară de cauză genetică care poate asocia simptome de hipo- și hipertiroidism și al căror diagnostic necesită o index de suspiciune. La copii, singura sau principala manifestare poate fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție. Prezentăm o familie caracterizată prin diagnosticul inițial al două surori gemeni la vârsta de 20 de luni.

INTRODUCERE

Rezistența la hormoni tiroidieni (RHT) este un grup de tulburări genetice care duc la scăderea sensibilității țesuturilor la hormonii tiroidieni. Forma clasică și cea mai comună se datorează modificărilor receptorului nuclear de triiodotironină (T3). Alte imagini mai puțin frecvente corespund modificărilor transportului celular al tiroxinei (T4) și T3 și în conversia T4 în T3 mediată de deiodaze 1 .

În majoritatea cazurilor, RHT se datorează mutațiilor autosomale dominante în gena receptorului nuclear T3 și se estimează o incidență de 1/50.000 de nou-născuți. Profilul biochimic este foarte caracteristic, niveluri ridicate de hormoni circulanți T3 și T4 liberi și tirotropină (TSH) nu sunt suprimate. Tabloul clinic este foarte variabil, simptomele hipo și hipertiroidismului coexistând la același pacient, deși mulți dintre ei rămân eutiroidieni 1-3 .

CAZ CLINIC

Surorile gemene s-au referit la clinica de endocrinologie a copiilor la 20 de luni din cauza unei modificări a profilului tiroidian detectat într-un studiu din cauza creșterii în greutate reduse. Au urmărit prematuritatea, gemenii și greutatea redusă.

Printre antecedentele personale ale ambelor se numără:

  • Sarcina gemelară (gestație monocorionică biamniotică) cu hipertensiune arterială tratată cu metildopa. Livrare la 36 + 2 săptămâni prin sarea pentru prezentarea distociei. Apgar normal. Antropometrie neonatală în percentile normale la ambele (P10-25).
  • Admiterea în primele 12 zile de viață din cauza prematurității, tahipneei tranzitorii a nou-născutului, hipocalcemiei asimptomatice ușoare, icterului datorat sumei factorilor și a riscului de alergie la proteinele din laptele de vacă (CMA).
  • Screening endocrinometabolic și screening normal al auzului.
  • Hrănirea cu hidrolizat de proteine ​​bovine în primele 14 luni de viață din cauza istoricului familial (soră cu CMA).
  • Întârzierea expresivă a limbajului în tratamentul logopediei.
  • Suflare sistolică funcțională, ecocardiogramă normală.
  • Admiterea la trei luni din cauza unui episod de tahicardie, al cărui studiu a exclus organicitatea; profilul tiroidian nu a fost efectuat în acel moment.
  • Curba greutății și înălțimii în percentile mai mici.

Nu există antecedente cunoscute de boală tiroidiană în familie. Ambii părinți sunt tineri, mama cu hipertensiune arterială și tatăl cu psoriazis, nu consangvin. Au o soră de 12 ani cu alergie la vaccinurile cu proteine. Nu există alt fond de interes.

Fetele sunt direcționate la clinica de endocrinologie a copiilor la vârsta de 20 de luni din cauza constatării unui profil hormonal tiroidian anormal ca parte a unui studiu de curbă de greutate lentă care nu a prezentat alte modificări.

Nivelurile ridicate de hormoni tiroidieni liberi se remarcă cu TSH ușor crescut în ambele și autoimunitate negativă. Valorile inițiale sunt prezentate în Tabelul 1. Aceste constatări sunt confirmate în controale analitice succesive.

Tabelul 1. Parametrii analitici inițiali ai cazurilor index
Parametrii Valori de referinta 1 gemeni A 2-a gemenă
T3 gratuit (pg/ml) 2,57-4,43 5.58 5.02
T4 gratuit (ng/dl) 0,93-1,78 2.24 2.03
TSH (μIU/ml) 0,27-4,24 6,37 8.42
Ac. antimicrosom (UI/ml) 0-34 12.2 11.3
Ac. antitiroglobulină (UI/ml) 10-115 12.6 13.2
STI T3: triiodotironină; T4: tiroxină; TBG: proteina de legare a tiroxinei; STI: imunoglobulina stimulatoare a tiroidei.

Având în vedere suspiciunea de RHT și ca parte a diagnosticului diferențial, studiul a fost finalizat atât cu ultrasunete tiroidiene, ecocardiogramă, rezonanță magnetică cerebrală și hipofizară, potențial evocat de vârstă osoasă și trunchi auditiv, cu rezultate normale. De asemenea, au fost excluși și factorii care ar putea interfera cu determinările hormonale (modificări ale proteinelor transportoare, prezența anticorpilor heterofili și factorul reumatoid).

A fost efectuat un studiu familial care a arătat aceeași alterare la sora mai mare și la tată, cu un profil tiroidian normal la mamă (Tabelul 2).

T3: triiodotironină; T4: tiroxină; TBG: proteina de legare a tiroxinei; STI: imunoglobulina stimulatoare a tiroidei.

Diagnosticul de confirmare a fost făcut prin studiu genetic-molecular: secvențierea exonilor 3-10 ai genei β a receptorului hormonului tiroidian situată pe cromozomul 3p24. Tatăl și cele trei fiice prezintă o mutație în exonul 10, constând din c.1148G> A p.Arg383His; mutație descrisă anterior asociată cu patologia.

Evolutiv, cele trei surori au rămas eutiroidiene și fără gușă. Cei doi gemeni, care au în prezent opt ​​ani, mențin o creștere susținută în jurul P3, cu o viteză de creștere adecvată și fără întârziere de maturare a oaselor. Ambele prezintă întârzieri lingvistice și probleme de învățare, în special în materie de alfabetizare, deci sunt considerați studenți cu nevoi educaționale speciale și necesită sprijin cu pedagogie terapeutică și auz și limbaj. În plus, aceștia sunt supuși unor controale în clinica neuropaediatrică pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție și primesc tratament cu metilfenidat. Ocazional, aceștia se plâng de palpitații, dar nu au fost observate noi episoade de tahicardie, iar examinările cardiologice succesive exclud semnele tahicardiomiopatiei.

Sora mai mare rămâne asimptomatică și a finalizat dezvoltarea cu o dimensiune finală în funcție de dimensiunea țintă.

Tatăl a fost referit la endocrinologia adulților, prezintă un guș discret și semne de hiperfuncție tiroidiană cu tahicardie și nervozitate care s-au îmbunătățit cu atenololul.

DISCUŢIE

Acțiunea fundamentală a hormonilor tiroidieni se exercită la nivelul nucleului celular prin reglarea transcrierii a numeroase gene care participă la multiple procese fiziologice. Hormonul activ este T3, iar T4 este un prohormon. T3 acționează prin trei tipuri de receptori nucleari: TRα1, TRβ1 și TRβ2. Receptorii T3 nu sunt distribuiți în mod omogen în diferitele țesuturi: astfel β2 predomină în glanda pituitară, β1 în ficat și α1 în creier, oase, mușchi și inimă, ceea ce explică diferitele manifestări clinice ale acestor pacienți 1 .

Există două gene care codifică receptorii hormonului tiroidian, receptorul hormonului tiroidian α (THRα) și receptorul hormonului tiroidian β (THRβ), localizați pe cromozomii 17 și respectiv 3. Alterările receptorilor β1 și 2 secundare mutațiilor genei THRβ sunt responsabile pentru majoritatea imaginilor RHT 1 .

Profilul hormonal tiroidian al acestor pacienți este foarte caracteristic, cu hormoni tiroidieni liberi crescuți și TSH 1,2 normal sau ușor crescut. Acest model este neobișnuit. După excluderea modificărilor proteinelor de transport, prezența în ser a unui factor care interferează cu determinarea hormonală sau a unei tumori hipofizare producătoare de TSH, cea mai frecventă cauză este sindromul de rezistență la hormoni tiroidieni (SRHT) 2-4. Diagnosticul său necesită un grad ridicat de suspiciune. Din punct de vedere clinic, există o mare eterogenitate, chiar și în cadrul aceleiași familii.

Defectul la nivelul hipofizei face ca axa să funcționeze cu un prag de stimulare mai mare și, prin urmare, sunt necesare niveluri mai ridicate de hormoni tiroidieni pentru a suprima TSH. În organele unde predomină receptorii α, cum ar fi inima, excesul de T3 poate duce la o stare de hipertiroidie, în timp ce acest lucru este compensat în organele unde predomină receptorii β, cum ar fi ficatul 1 .

Majoritatea pacienților vor fi eutiroidieni. Gușa este cea mai frecventă manifestare clinică, urmată de tahicardie 3,5 .

SRHT la copii este frecvent asociat cu întârzierea limbajului, tulburări de învățare, întârziere școlară și chiar deficite intelectuale în 5-10% din cazuri. De asemenea, 70% dintre copii prezintă hiperactivitate cu deficit de atenție, așa cum se întâmplă la pacienții noștri 1 .

Diagnosticul se bazează pe profilul hormonal al pacienților și este necesar să se excludă alte cauze posibile, după cum sa menționat deja. Având în vedere că prezența gușei poate coexista cu unele semne de hipertiroidism, cum ar fi tahicardia, nu este neobișnuit să fie confundată cu boala Graves, supunând pacienții tratamentelor agresive și ineficiente, inclusiv intervenția chirurgicală 1 .

Diagnosticul definitiv ne va fi dat de studiul genetic 1-3. Secvențierea genei THRβ face posibilă detectarea mutației responsabile, ținând cont că în 15% din cazuri nu vom găsi nicio mutație, astfel încât un studiu negativ nu exclude rezistența 1 .

Majoritatea pacienților nu vor necesita tratament deoarece rămân într-o situație de eutiroidism compensat și în niciun caz nu ar trebui să încercăm să normalizăm cifrele hormonale. Gușa este de obicei moderată, dar au fost descrise cazuri de gușe mari: în aceste cazuri trebuie evitată intervenția chirurgicală și tratamentul cu doze mari de T3 poate fi util. În cazurile de hipotiroidism tisular, cum ar fi întârzierea creșterii la copii sau hipercolesterolemie la adulți, tratamentul cu doze mari de T4 poate fi necesar în încercarea de a normaliza TSH. Tahicardia este tratată cu β-blocante. În cazurile de hipermetabolism, medicamentele antitiroidiene sunt contraindicate datorită efectelor secundare ale acestora și deoarece produc o creștere a gușei fără controlul simptomelor. Aceste cazuri pot răspunde la derivatul acetic al T3, acidul 3,5,3'-triiodo-tiroacetic, acidul tiromimetic cu acțiune preferențială asupra receptorilor β și capacitate mai mare de a suprima TSH. Chirurgia ablativă trebuie evitată cu orice preț 1,3,6 .

Aceste imagini scapă de obicei de screeningul neonatal, deoarece TSH este de obicei determinată exclusiv și acest lucru este de obicei la valori normale.

Având în vedere că tahicardia este al doilea simptom cel mai frecvent, efectuarea unui profil tiroidian la pacienții noștri în timpul episodului care a avut loc la trei luni ar fi putut sugera diagnosticul.

În sfârșit, trebuie subliniată importanța diagnosticului în aceste cazuri. Acest lucru va permite interpretarea adecvată a testelor de laborator la membrii familiei, precum și evitarea tratamentelor inutile cu iatrogeneza 3 .

CONFLICT DE INTERESE

Autorii declară că nu au conflicte de interese în legătură cu pregătirea și publicarea acestui articol.

ABREVIERI

APLV: alergie la proteinele din laptele de vacă RHT: rezistența la hormoni tiroidieni SRHT: sindromul de rezistență la hormoni tiroidieni T3: triiodotironină T4: tiroxină THRα: receptorul hormonului tiroidian α THRβ: receptorul hormonului tiroidian β TSH: tirotropină.