Introducere

Prevalența diabetului de tip 2 (DBT2) crește rapid și constant, ceea ce stimulează investigarea de noi medicamente pentru a restabili precoce homeostazia glucozei, a preveni pierderea celulelor beta ale pancreasului sau a complicațiilor pe termen lung. Bromocriptina (BC) este un alcaloid derivat din ergot care se comportă ca un agonist al receptorului dopaminei D2 și a fost utilizat pentru tratamentul hiperprolactinemiei, galactoreei și parkinsonismului. În plus față de formularea sa obișnuită, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat recent o nouă eliberare rapidă (BCLR), care poate fi utilizată pentru tratamentul DBT2 și are diferențe farmacocinetice față de formularea clasică. Deși efectul BC de scădere a zahărului din sânge este cunoscut de 30 de ani, datele au devenit recent disponibile din studiile clinice care au condus la aprobarea noii formulări pentru tratamentul DBT2. În acest sens, obiectivul acestei revizuiri este de a evalua informațiile disponibile.

laboratoarele

Farmacocinetica

Mecanism de acțiune

Mecanismul acțiunii hipoglicemiante a BC este necunoscut cu precizie; cu toate acestea, s-a postulat că va reglementa controlul neuronal al modelelor sezoniere și circadiene de aport și stocare a energiei.

În 1850, Claude Bernard a descoperit că rănile de pe podeaua celui de-al patrulea ventricul provoacă hiperglicemie. S-a demonstrat că există modificări circadiene ale sensibilității la insulină și ale răspunsului celulelor beta la glucoză, care sunt modificate la subiecții obezi cu rezistență la insulină sau DBT2. Controlul acestor modificări ar putea fi generat de nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului. Neuronii serotoninergici (STN) și dopaminergici (DMN) controlează răspunsul acestui nucleu la diferite semnale. S-a observat că polimorfismele receptorilor 2C pentru serotonină, precum și blocantele sale, cauzează hiperorexie și obezitate, în timp ce agoniștii au un efect anorectic și îmbunătățesc toleranța la glucoză. În plus, există un echilibru reciproc între eliberarea serotoninei în timpul zilei și eliberarea pe timp de noapte a melatoninei, care contribuie la ritmul circadian al metabolismului carbohidraților.

Căile DMN centrale cooperează cu controlul apetitului. Scăderea activității DMN a hipotalamusului coincide cu rezistența la insulină, cu o creștere a producției hepatice de glucoză și lipoliză în adipocite și o reducere a absorbției periferice de glucoză. Neuronii DMN ai creierului mediu au un model circadian și sunt sensibili la hipoglicemie. Unii autori cred că activitatea coordonată a sistemelor STN și DMN este importantă pentru a controla frecvența și cantitatea meselor, care ar fi reglementate de factori hormonali. La indivizii sănătoși există un vârf al activității DMN dimineața, care oferă rațiunea tratamentului BCLR, deoarece imită ritmul circadian. La fel, activarea receptorilor D2 scade secreția de noradrenalină, fapt care, în consecință, reduce activitatea sistemului nervos simpatic, hiperglicemia, hiperlipidemia și apetitul.

Administrarea BC la animalele cu sau fără DBT îmbunătățește toleranța la glucoză și scade hiperinsulinemia și dislipidemia. În plus, corectează ritmul circadian al secreției de corticosteroizi. BC reduce atât lipoliza, cât și lipogeneza, iar efectul său net este de a promova mobilizarea grăsimilor și de a reduce acumularea de grăsimi.

Studii clinice

Primul studiu clinic a fost efectuat în 1980, la pacienții cu DBT2 care au fost tratați cu 2,5 mg BC și au prezentat o îmbunătățire notabilă a toleranței la glucoză. În anii 1990, a fost efectuată prima lucrare cu BCLR. Prima dintre acestea, la 33 de femei obeze, hiperinsulinemice fără DBT2, și la 15 femei și bărbați cu DBT2, care au primit între 1,25 și 2,5 mg timp de 6 până la 8 săptămâni. La subiecții non-DBT, au constatat o reducere a greutății corporale de 2,5% și a conținutului de grăsime de 11,7%. La pacienții cu DBT2, deși nu au găsit variații în greutate, conținutul de grăsime a fost redus cu 10,7% la cei care au primit medicamente hipoglicemiante orale și cu 5,1% la cei care au primit insulină. Aproape toți participanții au înregistrat o scădere a glicemiei și 3 dintre ei au reușit să întrerupă tratamentele orale obișnuite.

Într-un studiu efectuat la femeile obeze hiperinsulinemice postmenopauzale, s-a observat că tratamentul cu BCLR a redus glicemia postprandială și, de asemenea, concentrațiile de trigliceride și acizi grași liberi. Nu s-au observat modificări semnificative în concentrația de lipoproteine ​​sau insulină. Într-un alt studiu controlat cu placebo s-a constatat că BCLR crește consumul de oxigen și energie, pe lângă scăderea nivelului de glucoză și insulină din sânge, dar, spre deosebire de alte studii, a existat o creștere a acizilor grași liberi.

Primul studiu dublu-orb, randomizat, controlat al BCLR la persoanele obeze a constatat, după 18 săptămâni de tratament, o scădere în greutate de 6,3 kg, o îmbunătățire cu 46% a toleranței la glucoză și o îmbunătățire cu 30% a toleranței la glucoză. Insulinemie scăzută. Autorii subliniază că au obținut un control glicemic mai bun la pacienții la care concentrația de prolactină s-a normalizat, care au prezentat o scădere a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) de 1,6%. Folosind testul de clamp euglicemic hiperinsulinemic, s-au constatat o creștere a consumului de glucoză și a metabolismului neoxidativ la subiecții tratați cu BC.

De asemenea, au fost efectuate studii de fază III, care au folosit BCLR ca monoterapie în dozele descrise și s-a demonstrat că, deși nu a scăzut HbA1c la subiecții cu DBT2, grupul care a primit placebo a înregistrat o creștere a acestuia cu 0,4%. În plus, s-a constatat că grupul evaluat a prezentat scăderi ale glicemiei postului și postprandial, insulinemiei, acizilor grași liberi și trigliceridelor. Cu toate acestea, nu s-au observat modificări ale nivelului colesterolului sau ale greutății corporale. Rezultate similare s-au obținut atunci când BCLR a fost asociat cu sulfoniluree pentru tratamentul pacienților cu DBT2 care nu au obținut un control glicemic bun.

În cel mai mare studiu randomizat controlat care a evaluat siguranța BCLR ca adjuvant al altor medicamente hipoglicemiante, nu s-a constatat în general nicio scădere semnificativă a HbA1c. Cu toate acestea, adăugarea de BCLR a redus nivelurile de HbA1c cu 0,5% la subiecții cu concentrații> 7,5%, care s-a găsit și la cei care au primit metformină și sulfoniluree, sau, de asemenea, tiazolidindione sau insulină.

Testele cu BC ca adjuvant pentru insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au avut succes. De asemenea, a fost asociat cu ciclosporina și nu a existat niciun efect asupra controlului glicemic.

Nu s-au făcut comparații între BCLR și BC, iar autorii consideră că este puțin probabil să se facă, deoarece BC suprimă eliberarea prolactinei pentru o perioadă mai lungă de timp. Până în prezent, nu au fost publicate studii privind utilizarea altor agoniști D2 pentru tratamentul diabetului. Cu toate acestea, autorii consideră că o durată mai lungă de acțiune a medicamentului, ca și în cazul agoniștilor cu acțiune îndelungată D2, ar putea fi nefavorabilă pentru ritmurile circadiene și astfel ar putea pierde efectul asupra metabolismului. FDA a aprobat BC ca tratament adjuvant pentru dieta și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții cu DBT2. Autorii consideră că este puțin probabil ca BCLR să devină un agent de primă linie pentru tratamentul acestei entități. În ciuda aprobării sale, acest tratament nu este disponibil pe piață.

Concluzie

Autorii concluzionează că BCLR acționează central ca un agonist al receptorilor D2 pentru a modifica controlul circadian al metabolismului nutrienților. Utilizarea acestuia ca monodrog, sau în combinație cu alți agenți, a făcut posibilă reducerea nivelurilor de HbA1c între 0,6% și 1,2%. Autorii notează că faptul că nu provoacă creșterea în greutate, hipotensiune arterială sau hipoglicemie este un aspect interesant al efectelor sale clinice. Ei concluzionează că BCLR va fi un plus util la arsenalul farmacologic antidiabetic.

Specialitate: Bibliografie - Endocrinologie