Noi opțiuni farmacologice pentru tratamentul diabetului de tip 2

gica

Noi opțiuni de tratament pentru diabetul de tip 2

Noi opțiuni farmacologice pentru tratamentul diabetului de tip 2

Revista Clinică de Medicină de Familie, vol. 11, nr. 3, 2018

Societatea Castiliană-La Mancha de Medicină Familială și Comunitară

În prezent există 8 familii diferite de medicamente pentru tratamentul diabetului de tip 2 (DM2): metformină, sulfoniluree (SU) și glinide, pioglitazonă, gliptine sau inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (IDPP4), insuline și, cel mai recent apărut inhibitori ai cotransportatorului-2 de sodiu și glucoză (iSGLT2) și analogi ai receptorului glucagon peptid-peptid-1 (arGLP1). Odată cu apariția acestor ultime două familii terapeutice, vechile paradigme ale tratamentului diabetului au fost modificate și noi provocări par până acum de neimaginat de realizat, printre care se remarcă următoarele:

ISGLT2 Indicații de utilizare

Există 3 principii active disponibile în Spania: Empaglifozin, Canagliflozin și Dapagliflocin. Sunt medicamente care acționează la nivelul tubului convolut proximal, inhibând reabsorbția glucozei și favorizând un efect diuretic glucozuric, cu eliminarea calorică consecventă. Fiind un mecanism independent al acțiunii celulei beta a pancreasului, acestea nu produc hipoglicemie. În plus, eliminarea mai mare a glucozei favorizează pierderea în greutate. Studiile EMPAREG, cu empagliflozin 6 și CANVAS cu canagliflozin 7, au arătat o reducere de 14% a obiectivului compozit sau MACE al internării în spital pentru accident vascular cerebral non-fatal sau cardiopatie ischemică non-fatală sau deces din cauze cardiovasculare. Numărul pacienților necesari tratamentului este similar cu cel din studiile cu ramipril sau simvastatină. În plus, atât EMPAREG, cât și CANVAS au arătat o reducere de 35% (EMPAREG) - 40% (CANVAS) în progresia bolii renale, prin urmare au un efect nefroprotector clar. Prin urmare, aceste medicamente respectă principiile generale de mai sus privind absența hipoglicemiei, reducerea greutății și prevenirea cardiovasculară.

Studiul DECLARE cu dapagliflozin nu și-a publicat încă rezultatele, deși se așteaptă să facă acest lucru în curând.

Pot fi prescrise ca monoterapie în caz de intoleranță la metformină sau în terapie combinată cu orice medicament antidiabetic. Acestea produc reduceri ale HbA1c între 0,7 și 1% într-o manieră susținută pe parcursul a 4 ani, conform diferitelor meta-analize, fiind mai puternice decât sulfonilureele sau iDPP-4 și fără diferențe în ceea ce privește metformina 8. În combinație cu metformină, iSGLT2 versus sulfoniluree sau iDPP-4 au demonstrat o eficacitate glicemică mai mare 9. ISGLT2 are, de asemenea, un efect hipotensiv.

Indicații pentru utilizarea arGLP1

În Spania există 5 ingrediente active: arGLP1 cu acțiune scurtă (Lixisenatide și Exenatide) și cu acțiune îndelungată (Liraglutide, Dulaglutide și Exenatide-LAR). Primele au un efect mai mare asupra glicemiei postprandiale, iar cele din urmă asupra valorii inițiale. GLP1 este o peptidă secretată în principal în intestin, dar și în alte organe, care stimulează producția de insulină de către celula beta pancreatică după ingestie, dar în același timp inhibă producția de glucagon de către celula alfa, inhibând gluconeogeneza hepatică. Acest stimul de eliberare a insulinei este dependent de aport, deci nu produc hipoglicemie. În plus față de acțiunea lor pancreatică, acestea au un efect inhibitor asupra poftei de mâncare și încetinirea golirii gastrice, ceea ce facilitează pierderea considerabilă în greutate pe care o contribuie aceste medicamente. GLP1, împreună cu alte peptide, cum ar fi GIP, constituie hormonii numiți incretine. Acești hormoni scad la persoanele cu diabet.

ArGLP1 sunt peptide care datorită dimensiunii lor mari, cum ar fi insulina, nu pot fi utilizate pe cale orală și sunt administrate subcutanat injectat. Liraglutida și Lixisenatida se utilizează o dată pe zi, în timp ce Exenatide LAR și Dulaglutida se administrează o dată pe săptămână și Exenatida de două ori pe zi.

Studiul LEADER cu liraglutidă a arătat o reducere de 13% a obiectivului compozit sau MACE al internării în spital pentru accident vascular cerebral non-fatal sau cardiopatie ischemică non-fatală sau deces din cauze cardiovasculare. În plus, Liraglutida a arătat, de asemenea, o reducere cu 22% a progresiei bolii renale, având astfel un efect nefroprotector clar. Studiul EXSCEL cu exenatidă nu a obținut rezultate semnificative nici în prevenirea CV (reducere de 9%), nici în boala renală (reducere de 10%). Studiul de prevenire REWIND CV, cu Dulaglutidă săptămânală, se află în faza finală și vom putea cunoaște rezultatele anul viitor. Prin urmare, aceste medicamente respectă, de asemenea, principiile generale de mai sus privind absența hipoglicemiei, reducerea greutății și prevenirea cardiovasculară.

Sunt agenți hipoglicemianți foarte puternici, reducând HbA1c, la fel de mult sau mai mult decât insulina, cu aproximativ 1-1,5%. În plus, reduc tensiunea arterială și pot îmbunătăți profilul lipidic.

Ele pot fi prescrise ca monoterapie în caz de intoleranță la metformină sau în terapie combinată cu orice medicament antidiabetic, cu excepția iDPP4, întrucât au un mecanism de acțiune. Dar acestea sunt medicamente care necesită viză, iar utilizarea lor este autorizată doar la pacienții cu diabet zaharat și obezitate (IMC> 30 Kg/m2).

În ceea ce privește efectele adverse, cele mai frecvente, ca și în cazul metforminei, sunt gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree). De obicei, se autolimitează în timp și dispar în câteva săptămâni. În orice caz, pentru a-l minimiza, este convenabil să începeți tratamentul cu doze mici și apoi să-l intensificați. Cele cu acțiune scurtă, având un efect mai mare asupra golirii gastrice, tind să aibă mai multe efecte adverse decât cele cu acțiune lungă. ArGLP1 nu se limitează la utilizarea la pacienții cu GFR scăzut, deși, conform fișei tehnice, ar trebui retras dacă GFR este de 30 Kg/m 2).

Ghidul ADA/EASD 10 recomandă preferențial utilizarea arGLP1 în terapia combinată cu metformină, la pacienții cu CV sau boli de rinichi, prioritizând utilizarea liragluridei. De asemenea, le recomandă asupra altor opțiuni dacă pierderea în greutate este prioritatea pacientului. Grupul de diabet semFyC le recomandă după metformină la pacienții cu prevenire CV secundară sau cu albuminurie și/sau la pacienții cu obezitate.

Comparativ cu iSGLT2s, arGLP1s au dezavantajul unui preț mai mare, necesită viză și sunt injectabile, dar au avantajul unei puteri mai mari de reducere a HbA1c și a unei pierderi în greutate mai mari. Ambele au beneficii de reducere a evenimentelor CV și de a nu produce hipoglicemie. De asemenea, este posibil să se asocieze ambele grupuri, fiind o combinație bună cu sau fără metformină.

O altă opțiune foarte interesantă pentru utilizarea acestor medicamente este ca alternativă la insulinizare la pacienții obezi. Insulina provoacă creșterea în greutate, prezintă un risc de hipoglicemie, necesită prescrierea de benzi test pentru a evalua glicemia capilară și nu are dovezi de prevenire a CV împotriva unui arGLP1, care reduce greutatea pacientului, nu produce hipoglicemie, nu necesită benzi reactive, are un cost aproximativ, nu necesită auto-ajustarea dozei de către pacient, nu necesită timp de alăptare, care necesită de obicei insulină, și are dovezi ale unei reduceri a evenimentelor CV.

În ceea ce privește prevenirea CV-ului cu iSGLT2 sau arGLP1, merită subliniat dificultatea de a obține rezultate pozitive, deoarece majoritatea pacienților primeau deja tratamente preventive (ACEI 80%; Beta-blocante 60%, diuretice 40%; statine 77%; aspirină 80%) și a avut diabet avansat (48% tratați cu insulină).

În concluzie, iSGLT2 și arGLP1 au reprezentat o revoluție în tratamentul diabetului care va avea ca rezultat un beneficiu clar pentru pacienți și pentru calitatea vieții acestora.

1. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L și colab. Hipoglicemie severă și riscuri de evenimente vasculare și deces. N Engl J Med. 2010; 363 (15): 1410-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003795.

2. Goto A, Arah OA, Goto M, Terauchi Y, Noda M. Hipoglicemie severă și boli cardiovasculare: revizuire sistematică și meta-analiză cu analiză de părtinire. BMJ. 2013; 347: f4533.

3. Khunti K, Davies M, Majeed A, Thorsted BL, Wolden ML, Paul SK. Hipoglicemia și riscul de boli cardiovasculare și mortalitatea cauzată la persoanele tratate cu insulină cu diabet de tip 1 și tip 2: un studiu de cohortă. Îngrijirea diabetului. 2015; 38 (2): 316-22.

4. Berwick DM, Nolan TW, Whittington J. The Triple Scop: îngrijire, sănătate și cost. Health Aff (Millwood). 2008; 27 (3): 759-769.

5. Morillas C, Feliciano R, Catalina PF, Ponte C, Botella M, Rodrigues J, Esmatjes E, Lafita J, Lizán L, Llorente I, Morales C, Navarro-Pérez J, Orozco-Beltran D, Paz S, Ramirez de Arellano A, Cardoso C, Tribaldos Causadias M. Preferințele pacienților și medicilor pentru tratamentele cu diabet zaharat de tip 2 în Spania și Portugalia: un experiment de alegere discretă. Pacientul preferă aderarea. 2015 14 octombrie; 9: 1443-58.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG REZULTAT Investigatori. Empagliflozin, rezultate cardiovasculare și mortalitate în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117-28.

7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, și colab. Canagliflozin și evenimente cardiovasculare și renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med [Internet]. 2017 12 iunie [citat 13 iunie 2017]; NEJMoa1611925. Disponibil de pe: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1611925.

8. Storgaard H, Gluud LL, Bennett C, Grøndahl MF, Christensen MB, Knop FK și colab. Beneficii și efecte negative ale inhibitorilor co-transportor 2 glucoză sodică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Barengo NC, editor. PLoS One [Internet]. 2016 11 noiembrie [citat 3 mai 2018]; 11 (11): e0166125. Disponibil de pe: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0166125.

9. Li J, Gong Y, Li C, Lu Y, Liu Y, Shao Y. Eficacitatea pe termen lung și siguranța inhibitorilor de cotransportor-2 de sodiu-glucoză ca supliment la tratamentul cu metformină în gestionarea diabetului zaharat de tip 2: O meta-analiză. Medicină (Baltimore). 2017 iulie; 96 (27): e7201.