Proinsulina care se pliază greșit a fost investigată pentru a înțelege mai bine diabetul

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, 422 de milioane de adulți din întreaga lume au diabet zaharat. De fapt, numărul adulților cu boală continuă să crească în fiecare an.

greșit

Pentru a ajuta populația în creștere a pacienților, cercetătorii de la Universitatea din Michigan au săpat până la nivel molecular. Acolo, ei încearcă să determine ce face celulele din pancreasul diabetic mai puțin eficiente la generarea moleculelor de insulină.

Diabetul de tip 2 apare atunci când pancreasul nu produce suficientă insulină pentru a menține nivelul zahărului din sânge sub control.

Timp de zece ani, am constatat că atunci când insulina se produce în celulele beta ale pancreasului, o anumită subfracție a moleculelor de insulină nou sintetizate, numite proinsulină, nu se poate plia corect.

"Această problemă este cunoscută sub denumirea de proinsulină, și mai multe grupuri diferite de cercetare din întreaga lume au venit cu observații similare".

„Am constatat, de asemenea, că există cazuri în care animalele au o producție de molecule de proinsulină malformate care ajunge la 30% din totalul de proinsulină, ceea ce este suficient pentru ca aceste animale să dezvolte diabet cu eșecul celulelor beta pancreatice”.

O echipă de patru profesori UM testează în prezent proinsulina malformată.

„La naștere, primim două copii ale genei care codifică proinsulina, una de la mamă și una de la tată”, spune Billy Tsai, co-investigator și profesor de biologie celulară și de dezvoltare la UM.

„Există un tip special de genă a diabetului, numită gena tineretului indusă de diabet mutant Ins (MIDY), în care pacienții cu diabet au o mutație într-una dintre exemplare, prin urmare jumătate din totalul proinsulinei sale poate fi pliat greșit«.

Tsai explică faptul că, în celula beta pancreatică, proinsulina este mai întâi direcționată sau livrată către compartimentul reticulului endoplasmatic (ER), pentru a iniția procesul de producere a insulinei.

Când proteinele sunt fabricate în camera de urgență, dacă lucrurile merg bine, acestea își iau forma tridimensională pliată, care este necesară pentru ca aceasta să funcționeze corect.

Dacă nu dobândesc și păstrează forma corectă, atunci celula le recunoaște ca molecule de proteine ​​defecte și lucrează pentru a le distruge, astfel încât să nu facă ravagii în interiorul celulei.

„În boala MIDY, a avea o genă mutantă care produce proinsulina este o veste proastă”, spune Tsai.

Celula trebuie sa gaseasca o modalitate de a recunoaste moleculele de proteine ​​proaste care provin de la gena mutanta si de a le distruge. Și dacă nu, se dovedește că proinsulina malformată poate avea un efect de interferență dominant asupra normalității tranzitorii a moleculelor de proinsulină care sunt fabricate dintr-o altă genă bună. ".

Adaugă că proinsulina normală se transformă în mod normal în insulină și ajută la scăderea zahărului din sânge.

Dar, atunci când proinsulina malformată se leagă fizic de proinsulina tranzitorie normală, capacitatea celulelor beta de a converti proinsulina în insulină normală este blocată.

Liu și Tsai își unesc forțele în studiul UM împreună cu colegii lor, profesorul Peter Arvan, profesor și șeful Diviziei de metabolizare, endocrinologie și diabet, și Ling Qi, profesor de fiziologie integrativă și moleculară.

Echipa explică faptul că celulele pancreatice au o modalitate de a remedia problemele proteinelor pliate greșit.

Principala modalitate este prin recunoașterea proteinelor deteriorate și expulzarea lor din ER către proteazomul celulei, o eliminare importantă a resturilor celulare care are responsabilitatea de a tăia proteinele specifice pentru distrugere. Acest proces se numește degradarea reticulului endoplasmatic asociat (ERAD).

Ideea este că, dacă proinsulina pliată greșit este tăiată și degradată, atunci proinsulina normală rămasă se poate deplasa prin celula beta și poate fi convertită cu succes în insulină activă biologic, pentru a reduce glicemia.

Echipa investighează acum dacă există o modalitate de a stimula calea degradării pentru a scăpa de mai multe proteine ​​mutante.

„Credem că putem rectifica această boală diabetică prin manipularea căii ERAD, astfel încât să putem restabili secreția normală de insulină”, spune Tsai.

„Încercăm să arătăm o dovadă a principiului că, dacă putem manipula celulele pentru a avea o capacitate mai mare de a descompune proinsulina malformată, putem crește cantitatea de insulină normală care poate fi produsă și secretată, speranța este că acest lucru va ajuta atunci în dezvoltarea medicamentelor care stimulează ERAD să genereze același efect benefic ".

Echipa explică faptul că acest tip de cercetare nu a fost raportat anterior în domeniul diabetului.

„Au existat studii ample asupra proteinelor supuse ERAD”, spune Qi. „Cercetătorii știu că îndoirea proteinelor este importantă pentru anumite boli, dar acum ne vom concentra asupra diabetului.”

Arvan este de acord: „Pentru a înțelege bolile proteice greșit, trebuie să știm mai multe despre plierea proteinelor. Acesta este un pas interesant în domeniul cercetării diabetului.

Echipa de cercetători tocmai a primit o subvenție de la mai multe dintre Institutele Naționale de Sănătate, timp de patru ani, așa că este de așteptat ca răspunsuri noi și importante.