Relația dintre prolactină și retinopatia diabetică

retinopatia

MSc. Dr. Felipe Santana Pérez, Dra. Juana Elvira Maciques Rodríguez, Dr. Manuel Emiliano Licea Puig, Dra. Yunaika Díaz Îndrăgostit

Institutul Național de Endocrinologie. Havana Cuba.

Cuvinte cheie: prolactină, retinopatie diabetică, vasoinine, 16 kDa-Prolactină, angiogeneză.

Cuvinte cheie: prolactină, retinopatie diabetică, vasoinhibine, 16 kDa-prolactină, angiogeneză.

Factorul de creștere cel mai studiat până în prezent, datorită rolului său principal în geneza bolilor neovasculare din organism, este factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), o glicoproteină dimerică care este secretată de pericite în condiții hipoxice. și de celule gliale (celule Müller). VEGF stimulează în mod direct dezvoltarea vasculaturii interne și externe a ochiului și acționează, de asemenea, ca un factor de permeabilitate vasculară. 8 În general, în condiții naturale, există un echilibru între promotorul și moleculele inhibitoare ale angiogenezei; Cu toate acestea, atunci când aceste condiții sunt modificate, așa cum se întâmplă în timpul episoadelor de hipoxie sau inflamație, acest echilibru este rupt și îndreaptă echilibrul spre formarea vaselor anormale, 5,8 care sunt cele de formare nouă care se răspândesc și sângerează în vitros și poate provoca detașarea retinei, cu pierderea consecventă a vederii. 9

VEGF a fost implicat în DR ca mediator al procesului patologic numit angiogeneză, care se referă la formarea de noi capilare din vasele preexistente, care contribuie la dezvoltarea și progresia unei cascade de evenimente fiziopatologice. VEGF se leagă de receptorii celulelor endoteliale și îi activează, apare apoi degradarea enzimatică a membranei bazale, celulele endoteliale proliferează, migrează și, în cele din urmă, se formează noul vas de sânge; În plus, crește permeabilitatea vasculară, ceea ce contribuie și la angiogeneză. 11 Date recente sugerează că VEGF poate avea și proprietăți pro-inflamatorii. Leucocitele sunt capabile să o producă și să o elibereze și participă la defalcarea barierei hemato-retiniene. 12

Luând aceste date ca punct de plecare, au fost dezvoltate unele medicamente antiangiogene, printre care triamcinolon acetat (AT), un steroid puternic cu acțiune antiangiogenă și antiinflamatorie, care reduce expresia VEGF și factorul de creștere al țesutului conjunctiv ( FCTC) în celulele epiteliale ale retinei expuse la stres oxidativ. Deoarece VEGF este principalul citokin implicat în angiogeneză, iar FCTC este principalul citokin legat de fibroză, modificările exprimării acestor factori pot fi mecanisme importante în reducerea neovascularizației și fibrozei după administrarea sa. 13 Cel mai mare dezavantaj al utilizării TA este că are o durată de viață biologică scurtă, ceea ce face necesară repetarea dozelor, cu toate riscurile care sunt implicite în utilizarea căii intravitreale, cum ar fi: presiunea intraoculară crescută, care uneori duce la utilizarea medicamentelor antihipertensive, 14,15 riscul crescut de endoftalmită, 16,17 precum și apariția cataractei sau accelerarea acesteia dacă există deja, 18 și mai rar, apariția hemoragiilor vitroase, lacrimi sau detașări a retinei. 19

S-au înregistrat progrese în dezvoltarea altor medicamente cu acțiune antiangiogenă, printre care se numără bevacizumac (avastin), 20,21 Pegaptanibsodium (macugen) și ranibizumab (lucentis), care au demonstrat o mare eficacitate în utilizarea lor, singure sau combinate cu fotocoagulare cu laser. și chirurgie, dar acestea sunt alternative foarte scumpe, care sunt disponibile numai în centre foarte specializate și prezintă același risc, deoarece calea lor de administrare este intravitreală.

Prolactina (PRL), un hormon fundamental al lactației, cuprinde un spectru larg de acțiuni: în reproducere, osmoreglare, răspuns imun, metabolism energetic și angiogeneză. 22,23 Dintre aceste efecte, ultimele două ar putea avea o valoare de protecție împotriva DM și DR. PRL acționează asupra celulei b pancreatice și stimulează proliferarea, supraviețuirea, sinteza și secreția acesteia de insulină. 24 Există un alt mecanism important prin care PRL poate preveni progresia și promova regresia DR, numită conversie proteolitică în vasoinhibine. 25

Vasoinhibinele aparțin grupului de factori antiangiogenici derivați de la precursori proteici mai mari, care nu au efecte inhibitoare împotriva angiogenezei. 26,27 Acestea provin din hormonul de creștere (GH), lactogenul placentar și PRL. Recenziile privind vasoinhibinele derivate din primii doi hormoni sunt foarte rare, deoarece cele mai multe informații disponibile se referă la vasoinhibinele generate din PRL. 28 Diviziunea proteolitică a PRL este produsă de varietăți de proteaze, printre care se numără catepsina D 29 și metaloproteazele matriciale (MMP), 30 printre altele. Aceste peptide sunt produse în glanda pituitară și în multe țesuturi extra-hipofizare, 31,32 în țesuturile foarte vascularizate și în altele în care aportul de sânge este foarte limitat, cum ar fi retina. În acest sens, vasoinhibinele au fost identificate prin legarea lor cu anticorpi monoclonali, împotriva porțiunii terminale NH2 a PRL într-o analiză Western blot. 33

S-a demonstrat acțiunea in vivo și in vitro a vasoinhibinelor, deoarece acestea blochează stimularea angiogenezei indusă de diverși factori, cum ar fi VEGF, factorul de creștere fibroblastică în proliferarea celulelor endoteliale, 34 în migrația 35 și în vasopermeabilitate. 36

Ar putea fi contradictoriu să sugerăm că PRL constituie un factor de protecție împotriva dezvoltării sau progresiei DR, știind că în timpul sarcinii nivelurile acestui hormon cresc semnificativ și că sarcina în sine constituie un factor de risc recunoscut pentru agravarea RD. 40 Acest fapt este dat deoarece în timpul gestației există un mediu proangiogen, caracterizat de o predominanță a factorilor angiogeni față de cei antiangiogeni; S-a demonstrat că, în această etapă, nivelurile factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1) cresc, 41 și acest lucru a fost asociat cu progresia DR la femeile cu DM 1. Împreună cu aceasta, se știe că conversia PRL la vasoinhibine se reduce în această perioadă, ca o consecință a cantităților mari de PRL care sunt produse în această circumstanță. 25 Larinkari și colab., 42 în 1982, au efectuat un studiu în care au descoperit niveluri mai scăzute de prolactină la femeile gravide cu DM, comparativ cu femeile însărcinate sănătoase.

Scăderea factorilor proangiogeni (IGF-1) și recuperarea producției de vasoinhibină promovată ca o consecință a hiperprolactinemiei fiziologice în lactație la sfârșitul sarcinii, ar putea contribui la reducerea progresiei DR. 25

Faptul că unele persoane cu DM cu un control metabolic bun dezvoltă DR, în timp ce altele cu un control slab rămân libere de această complicație, nu este clar și face obiectul unei dezbateri clinice și științifice. Studiul Diabetes Control Complication Trial (DCCT) a arătat că mai mult de 40% dintre persoanele cu DM cu control metabolic slab nu dezvoltă DR. 43 Prin urmare, explicația acestui fenomen paradoxal ar putea fi legată de existența unor posibili factori de protecție care nu au fost încă elucidați, inclusiv factori genetici.

Asocierea dintre nivelurile circulante de PRL și dezvoltarea DR a fost controversată. Unele studii au raportat niveluri ridicate de PRL, 37,39 scăzute, 44 sau 44,45 normale la persoanele cu PDR. Arnold și alți 39 au găsit o relație inversă între LRP sistemică și severitatea DR și sugerează că rezultatele contradictorii ale studiilor pe această temă se datorează numărului mic de pacienți incluși în acele investigații și care nu au luat în considerare gradul de DR.

Cu toate cunoștințele științifice care concurează în jurul acestei probleme, considerăm că există încă lacune care merită clarificate, una dintre ele ar fi următoarea: Există o relație între nivelurile plasmatice de PRL și prezența și/sau progresia DR, și acest lucru ar putea fi folosit ca un posibil marker biologic pentru existența vasoinhibinelor (fragmente de 16 kDa-prolactină) în retină?

1. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, De Mets DL. Studiul epidemiologic din Wisconsin asupra retinopatiei diabetice. Prevalența și riscul de retinopatie diabetică atunci când vârsta la diagnostic este mai mică de 30 de ani. Arch Oftalmol. 1984; 102: 520-6.

2. Skaat A, Chetrit A, Belkin M, Kinori M, Kalter-Leibovici O. Tendințe temporale în incidența și cauzele orbirii în Israel. Sunt J Oftalmologie. 2012; 153: 214-21.

3. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. Epidemiologia retinopatiei diabetice și a edemului macular: o revizuire sistematică. Ochi. 2004; 18: 963-83.

4. Crawford TN, Alfaro DV, Kerrison JB, Jablon EP. Retinopatie diabetică și angiogeneză. Curr Diabetes Rev. 2009; 5 (1): 8-13.

5. Kvanta A. Angiogeneza oculară: rolul factorilor de creștere. Acta Oftalmol Scand. 2006; 84: 282-8.

6. Yoo MH, Hyun HJ, Kob JY, Yoon YH. Riluzolul inhibă proliferarea celulelor endoteliale induse de VEGF in vitro și formarea anormală a vaselor induse de hioeroxia in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 4780-7.

7. Dorrell M, Uusitalo-Jarvinen H, Aguilar E, Friedlander M. Neovascularizare oculară: mecanisme de bază și progrese terapeutice. Surv Oftalmol. 2007; 52: S3-S19.

8. Hutcheson KA. Retinopatia prematurității. Curr Opin Oftalmol. 2003; 14: 286-90.

9. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH și colab. Factorul de creștere endotelial vascular și retinopatia diabetică: mecanisme fiziopatologice și perspective de tratament. Diabetes Metab Res Rev. 2003; 19: 442-55.

10. Gupta K. Angiogeneza: un blestem sau un leac? Postgrad Med J. 2005; 81: 236-42.

11. Ferrara N. Rolul factorului de creștere endotelial vascular în angiogeneza fiziologică și patologică: implicații terapeutice. Semen Oncol. 2002; 29 (Supliment. 16): 10-4.

12. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, Kaji Y, Amano S, Ogura Y și colab. Inflamația mediată de VEGF 164 este necesară pentru neovascularizarea retiniană indusă de ischemie patologică, dar nu și fiziologică. J Exp Med. 2003; 198: 483-9.

13. Matsuda S, Gomi F, Oshima Y, Tohyama M, Tano Y. Factor de creștere endotelial vascular redus și factor de creștere a țesutului conjunctiv indus de triamcinolonă în celulele ARPE19 sub stres oxidativ. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46: 1062-8.

14. Kreissig I, Degenring RF, Jonas JB. Edem macular diabetic difuz. Presiunea intraoculară după acetonidă triamcinolonă intravitreală. Oftalmologie. 2005; 102: 153-7.

15. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I, Akkoyun I, Kampeter BA. Creșterea presiunii intraoculare după injecția cu triamcinolon acetonid. Oftalmologie. 2006; 112: 593-8.

16. Roth DB, Chich J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Endoftalmita neinfecțioasă asociată cu injecții intravitreale de triamcinolonă acetonidă. Sunt J Oftalmol. 2003; 121: 1279-82.

17. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP și colab. Endoftalmită acută după injecție intravitreacă de triamcinolonă acetonidă. Sunt J Oftalmol. 2003; 136: 791-6.

18. Liu FK, Martidis A. Complicații ale acetonidei triamcinolone intravitreale. Asociația pentru Cercetare în Viziune și Oftalmologie (ARVO). Întâlnire anuală, Fort Lauderdale, Florida, SUA; Mai 2003.

19. Chich JJ, Liu M, Martidis A. Tretoncinolonă acetonidă intravitreală pentru edemul macular diabetic. Asociația pentru Cercetare în Viziune și Oftalmologie (ARVO). Întâlnire anuală, Fort Lauderdale, Florida, SUA; Mai 2003.

20. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, și colab. Bevacizumab intravitrean (Avastin) în tratamentul retinopatiei diabetice proliferative. Oftalmologie. 2006; 113: 1695-705.

21. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Starua R și colab. Terapia intravitreală cu Bevacizumab (Avastin) în edemul macular diabetic persistent difuz. Retină. 2006; 26: 999-1005.

22. Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, Martínez De La Escalera G. Reglarea hormonului peptidic al angiogenezei. Physiol Rev. 2009; 89: 1177-215.

23. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: structură, funcție și reglarea secreției. Physiol Rev. 2000; 80: 1523-631.

24. Brelje TC, Scharp DW, Lacy PE, Ogren L, Talamantes F, Robertson M, și colab. Efectul lactogenilor, prolactinelor și hormonilor de creștere omologi asupra diviziei celulelor B a insulelor și secreției de insulină la șobolani, șoareci și insulele umane: implicație pentru reglarea placentului lactogen al funcției insulelor în timpul sarcinii. Endocrinologie. 1993; 132: 879-87.

25. Triebel J, Macotela Y, Martínez de la Escalera G, Clapp C. Prolactină și vasoinhibine: jucători endogeni în retinopatia diabetică. IUBMB Life. 2011; 63: 806-10.

26. Dhanabal M, Sethuraman N. Inhibitori endogeni ai angiogenezei ca agenți terapeutici: perspectivă istorică și direcție viitoare. Droguri anticanceroase recent brevetate Discov. 2006; 1: 223-36.

27. Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Inhibitori endogeni ai angiogenezei. Cancer Res.2005; 65: 3967-79.

28. Clapp C, Thebaulth S, Arnold E, Garcia C, Rivera JC, Martinez de la Escalera G. Vasoinhibine: inhibitori noi ai angiogenezei oculare. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295: E772-E778.

29. Baldocchi RA, Tan L, King DS, Nicoll CS. Analiza spectrometrică de masă a fragmentului produs prin scindare și reducerea prolactinei de șobolan: dovezi că enzima de scindare este catepsina D. Endocrinologie. 1993; 133: 935-8.

30. Macotela Y, Aguilar MB, Guzmán Morales J, Rivera JC, Zermeno C, López Barrera F, și colab. Metaloproteazele matriciale din condrocite generează o antiangiogenă de 16 Kdprolactină. J Cell Sci. 2006; 119: 1790-800.

31. Clapp C, Aranda J, González C, Jeziorski MC, Martinez de la Escalera G. Vasoinhibine: regulatori endogeni ai angiogenezei și funcției vasculare. Tendințe endocrinol Metab. 2006; 17: 301-7.

32. Clapp C, Thebaulth S, Martinez de la Escalera G. Rolul prolactinei și vasoinhibinelor în reglarea funcției vasculare în glanda mamară. J Biomneoplasia glandei mamare. 2008; 13: 55-67.

33. Aranda J, Rivera JC, Jeziorski MC, Riesgo-Escobar J, Nava G, López Barrera F, și colab. Prolactinele sunt inhibitori naturali ai angiogenezei în retină. Invest Opthalmol Vis Sci. 2005; 46: 2947-53.

34. Clapp C, Martial JA, Guzmán RC, Rentier-Delrue F, Weiner RI. Fragmentul N-terminal de 16-Kilodalton al prolactinei umane este un puternic inhibitor al angiogenezei. Endocrinologie. 1993; 133: 1292-9.

35. Lee SH, Kunz J, Lin SH, Yu-Lee LY. Prolactina de 16 Kda inhibă migrarea celulelor endoteliale prin reglarea descendentă a căii de semnalizare Ras-Tiam1-Rac1-Pak1. Cancer Res.2007; 67: 11045-53.

36. Garcia C, Aranda J, Arnold J, Thébault S, Macotela Y, López F și colab. Vasoinhibinele previn vasopermeabilitatea retinei asociată cu retinopatia diabetică la șobolani prin inactivarea eNOS dependentă de proteina fosfatază 2A. Clinica J Invest. 2008; 118: 2291-300.

37. Mooradian AD, Morley JE, Billington CJ, Slag MF, Elson MK, Shafer RB. Hiperprolactinemie la diabetici de sex masculin. Postgrad Med J. 1985; 61: 11-4.

38. Harter M, Balarac N, Pourcher P, Koslowski JM, Krebs B, Ramaioli A. Retinopatie diabetică și prolactină. Lancet. 1976; 2: 961-2.

39. Arnold E, Rivera JC, Thebault S, Moreno-Páramo D, Quiroz-Mercado H, Quintanar-Stéphano A, și colab. Nivelurile ridicate de prolactină serică protejează împotriva retinopatiei diabetice prin creșterea vasoinhibinelor oculare. Diabet. 2010; 59: 3192-7.

40. Lawrence RD. Retinopatie acută fără hiperpiesă în sarcina diabetică. Br J Oftalmol. 1948; 32: 461-5.

41. Ringholm L, Vestgaard M, Laugesen CS, Juul A, Damm P, Mathiesen ER. Creșterea IGF-I circulantă indusă de sarcină este asociată cu progresia retinopatiei diabetice la femeile cu diabet de tip 1. Hormona de creștere IGF Res. 2011; 21: 25-30.

42. Larinkari J, Laatikainen L, Ranta T, Mörönen P, Pesonen K, Laatikainen T. Controlul metabolismului și nivelurile hormonilor serici în legătură cu sarcina cu retinopatie. Diabetologie. 1982; 22: 327-30.

43. Zhang L, Krzentowski G, Albert A, Lefebvre PJ. Riscul dezvoltării retinopatiei la controlul diabetului și la complicațiile de tip 1 pacienți diabetici cu control metabolic bun sau slab. Îngrijirea diabetului. 2001; 24: 1275-9.

44. Cerasola GA, Donatelli M, Sinagra D, Russo V, Amico LM, Lodato G. Studiul secreției hipofizare în legătură cu retinopatia la pacienții cu diabet zaharat juvenil. Acta Diabetol Lat. 1981; 18: 319-28.

45. Froland A, Hagen C, Lauritzen E. Retinopatie diabetică și prolactină. Lancet. 1977; 1:45.

Primit: 8 septembrie 2012.
Aprobat: 7 noiembrie 2012.