Activarea hormonului tiroidian pare a fi o abordare promițătoare pentru tratarea bolilor hepatice grase, potrivit unei perechi de studii prezentate la The Liver Congress 2018 din San Francisco.

Doi beta-agoniști ai receptorilor hormonului tiroidian, MGL-3196 și VK2809, au scăzut nivelurile de grăsimi hepatice și lipide din sânge la persoanele cu boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și forma cea mai scăzută a acesteia. Steatohepatită severă nealcoolică (NASH).

receptorilor

NAFLD și NASH sunt adesea asociate cu obezitatea și sindromul metabolic. Acumularea de grăsime în ficat declanșează inflamația și dezvoltarea țesutului cicatricial (fibroză), care în timp poate duce la ciroză, cancer de ficat și necesitatea unui transplant de ficat. Acum, că antivirale cu acțiune directă pot vindeca majoritatea persoanelor cu hepatită C, boala ficatului gras reprezintă o proporție tot mai mare de boli hepatice avansate. Dar până în prezent nu există terapii bune, iar managementul se bazează pe modificări ale stilului de viață, cum ar fi pierderea în greutate.

Hormonii tiroidieni joacă un rol important în metabolism, iar agenții care promovează activitatea receptorilor beta ai hormonului tiroidian pot reduce nivelul lipidelor din sânge și pot reduce grăsimea ficatului prin descompunerea acizilor grași. Agoniștii selectivi își propun să stimuleze receptorul beta fără a crește activitatea alfa a receptorului hormonului tiroidian, care poate avea efecte dăunătoare, cum ar fi creșterea ritmului cardiac și a pierderii osoase.

MGL-3196

Stephen Harrison de la Universitatea Oxford a prezentat cele mai recente descoperiri dintr-un studiu al MGL-3196, un beta-agonist al receptorului hormonului tiroidian care vizează ficatul.

Acest studiu de fază II a inclus 125 de persoane cu NASH confirmate prin biopsie hepatică. Puțin peste jumătate erau bărbați, majoritatea erau albi, aproximativ jumătate erau latini, iar vârsta medie era în anii 50. Au avut fibroză ușoară (stadiul 1) până la avansat (stadiul 3). RMN-PDFF (Proton Density Fat Fraction Magnetic Resonance Imaging Imaging Estimation) a indicat cel puțin 10% grăsime hepatică. Reflectând populația NASH, aproximativ 35% aveau diabet, indicele mediu de masă corporală era în intervalul obez și mulți luau statine.

Participanții au fost repartizați aleatoriu să primească MGL-3196 sau un placebo. Grupul MGL-3196 a început cu o doză de 80 mg pe zi, care a putut fi ajustată până la 100 mg în săptămâna 4. Tratamentul a durat 12 săptămâni cu urmărire până în săptămâna 36.

După cum a raportat Harrison la EASL International Liver Congress din aprilie, după 12 săptămâni de tratament, conținutul de grăsime hepatică în conformitate cu RMN-PDFF a scăzut cu 10% în grupul placebo, cu 36% în grupul MGL. -3196 în general și 42% în doze mari de receptori MGL-3196. În The Liver Meeting, el a raportat rezultate de 36 de săptămâni care arată că reducerile de grăsime hepatică au fost susținute după oprirea tratamentului, cu o reducere de 37% pentru receptorii MGL-3196 în general și o scădere de 49% în grup.

La 12 săptămâni, 18% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, 60% dintre pacienții cu MGL-3196 în general și 75% dintre pacienții cu doze mari au avut o reducere de cel puțin 30% a grăsimii hepatice. Aceste proporții au continuat să crească în toate grupurile, la 30%, 68% și, respectiv, 77%, cu o reducere de 30% sau mai mult în săptămâna 36. Harrison a observat că pierderea de grăsime la pacienții care au primit placebo a fost în general legată de pierderea în greutate.

Când ne uităm la nivelurile de lipide din săptămâna 36 în rândul receptorilor MGL-3196, colesterolul LDL a fost redus cu 22%, apolipoproteina B cu 22%, trigliceridele cu 36% și lipoproteina (a) și apolipoproteina C-III cu 37% fiecare.

Nivelul enzimelor hepatice a scăzut, de asemenea, sugerând o scădere a inflamației. În săptămâna 36, ​​nivelurile ALT au fost reduse cu 40% la pacienții cu MGL-3196 cu niveluri crescute la momentul inițial; în acel moment, 60% dintre primitorii MGL-3196 au avut un ALT mai mic de 30 UI/ml, comparativ cu 37% dintre primitorii placebo. Nivelurile de AST și GGT au scăzut, de asemenea, mai mult în grupul MGL-3196 decât în ​​grupul placebo. În cele din urmă, receptorii MGL-3196 au arătat o reducere mai mare a unui biomarker al inflamației cunoscut sub numele de T3 invers.

Când se compară biopsiile hepatice inițiale și săptămâna 36, ​​51% dintre pacienții cu MGL-3196 în general, 61% în grupul cu doze mari și 65% din respondenții cu RMN-PDFF au prezentat o reducere de cel puțin 2 puncte a scorului de activitate NAFLD, comparativ cu 32% dintre beneficiarii placebo. Rezoluția NASH a apărut la 27% dintre pacienții care au primit MGL-3196 și la 39% dintre pacienții care au răspuns la RMN-PDFF, dintre care majoritatea nu prezentau fibroză agravată. O treime a arătat o îmbunătățire de cel puțin 1 punct a fibrozei, crescând la 47% în rândul celor care au început cu stadiul F3.

MGL-3196 a fost în general sigur și bine tolerat. Evenimentele adverse au fost în mare parte ușoare și similare în grupurile MGL-3196 și placebo, deși grupul MGL-3196 a fost mai probabil să aibă scaune libere tranzitorii.

Pe baza acestor constatări de fază II, anchetatorii au concluzionat că MGL-3196 a condus la o rezoluție semnificativă a NASH care se corelează cu scăderea grăsimii hepatice pe RMN-PDFF, justificând dezvoltarea continuă a fazei III.

VK2809

Rohit Loomba de la Universitatea din California, San Diego a prezentat concluzii de ultimă oră într-un studiu al unui alt agonist beta al receptorilor tiroidieni care vizează ficatul, VK2809.

Acest studiu de fază IIa a inclus 47 de persoane cu NAFLD și lipide din sânge crescute. Aproximativ 60% erau bărbați și vârsta medie era de aproximativ 50 de ani. Aveau cel puțin 8% grăsime hepatică conform RMN-PDFF, colesterol LDL> 110 mg/dl și trigliceride> 120 mg/dl.

Participanții au fost randomizați pentru a primi VK2809 zilnic (QD) sau o dată la două zile (QOD), sau un placebo timp de 12 săptămâni.

Persoanele care au primit VK2809 au avut reduceri semnificativ mai mari ale grăsimilor hepatice, scăzând cu 60% în grupul zilnic și cu 57% în grupul QOD, comparativ cu doar 9% în grupul placebo. La 12 săptămâni, 91% dintre cei din grupul zilnic și 77% din grupul QOD au avut o reducere de cel puțin 30% a grăsimilor hepatice. 72,7% și respectiv 61,5% au fost „super respondenți” cu o scădere de 50% sau mai mult.

Nivelurile de colesterol LDL au scăzut, de asemenea, scăzând cu 25,2 mg/dl în grupul zilnic și cu 32,2 mg/dl în grupul QOD. Nivelurile lipoproteinei (a) și apolipoproteinei B au scăzut, de asemenea, la receptorii VK2809, rămânând în același timp stabil în grupul placebo. Acest lucru sugerează că tratamentul poate avea și beneficii cardiovasculare, potrivit Loomba.

În săptămâna 12, nivelurile ALT au crescut în grupul placebo, cu puține modificări în grupurile VK2809, dar în săptămâna 16 nivelurile au scăzut numai în receptorii VK2809.

VK2809 a fost, de asemenea, sigur și bine tolerat. Aproximativ o treime din participanții la toate brațele studiului au raportat evenimente adverse, dar niciunul dintre ei nu a fost considerat grav sau legat de droguri. Loomba a raportat că tolerabilitatea gastro-intestinală a fost „excelentă”. Nu au existat modificări vizibile în semnele vitale.

Cercetatorii au ajuns la concluzia ca VK2809 a produs o "reducere puternica" a grasimilor hepatice la RMN-PDFF la pacientii cu NAFLD dupa 12 saptamani. Se planifică un studiu pe oameni cu NASH.

Aceasta reprezintă „una dintre cele mai semnificative reduceri pe care le-am văzut la 12 săptămâni cu un agent oral”, a explicat Loomba.

Referințe: Harrison S și colab. Într-un studiu de fază 2 de 36 de săptămâni controlat cu placebo, tratamentul cu MGL-3196 în comparație cu placebo are ca rezultat reduceri semnificative ale grăsimilor hepatice (RMN-PDFF), enzimelor hepatice, biomarkerilor de fibroză, lipidelor aterogene și îmbunătățirii NASH la biopsia hepatică serială . AASLD Liver Meeting, San Francisco, rezumat 0014, 2018.

Loomba R și colab. VK2809, un nou agonist al receptorilor tiroidieni hepatici, reduce semnificativ grăsimea ficatului la pacienții cu boală hepatică grasă nealcoolică: un studiu randomizat de fază 2, controlat cu placebo. AASLD Liver Meeting, San Francisco, rezumat LB-4, 2018.