Consultați articolele și conținutul publicat în acest mediu, precum și rezumatele electronice ale revistelor științifice la momentul publicării

poate crește

Fiți informat în permanență datorită alertelor și știrilor

Accesați promoții exclusive la abonamente, lansări și cursuri acreditate

Indexat în:

Urmareste-ne pe:

SJR este o valoare prestigioasă, bazată pe ideea că toate citatele nu sunt egale. SJR folosește un algoritm similar cu rangul de pagină Google; este o măsură cantitativă și calitativă a impactului unei publicații.

SNIP face posibilă compararea impactului revistelor din diferite domenii de subiecte, corectând diferențele de probabilitate de a fi citate care există între revistele de subiecte diferite.

Originea amfetaminei

Amfetamina a fost sintetizată pentru prima dată în 1887 de L. Edelano. În 1920, Gordon Alles a descoperit că compusul părinte, sulfatul de amfetamină și dextroizomerul său și mai activ, sulfatul de dextroamfetamină, posedă capacitatea de a stimula sistemul nervos central (SNC). În 1931 au început să o studieze în laboratoarele farmaceutice din Statele Unite și cinci ani mai târziu, în timpul interzicerii, Smith Kline & French, compania farmaceutică care a achiziționat brevetele Alles, a introdus-o în practica medicală sub denumirea comercială Benzedrine ® (bennies for obișnuiți). Aproape imediat cel mai activ izomer al său, dextroamfetamina, comercializat ca Dexedrine® (dexies), a intrat pe piață. După includerea lor pe listele de substanțe controlate, ambele tipuri de amfetamină au apărut pe piața neagră din America de Nord sub porecle legate de efectele lor subiective precum viteza (viteza) și partea superioară (activatorii).

Structura și clasificarea

Amfetaminele sunt amine simpatomimetice, cu o formulă chimică structurală similară cu epinefrina (Fig. 1). Cele două cele mai utilizate amfetamine, din care provin cele mai moderne medicamente din acest grup sunt: ​​d-amfetamina sulfat sau d-fenil-izopropilamina (dexedrina), care corespunde izomerului dextrorotator al acestei substanțe, și amfetamina sulfată racemică (benzedrina) ) (fig. 2). Compusul dextrorotator (dexedrina sau d-benzedrina) este de două ori mai activ decât compusul racemic (benzedrina) și de patru ori mai activ decât levorotatorul. Din punct de vedere farmacologic, întrucât un compus cu o structură chimică similară cu adrenalina se îndepărtează de acesta pentru a se apropia de amfetamine, crește activitatea sa de stimulare a SNC și își scade activitatea la periferia organismului (sistemul neurovegetativ).

Figura 1. Structura chimică a adrenalinei.

Figura 2. Structura chimică a dl-amfetaminei.

Printre cele mai utilizate preparate psihostimulante ale amfetaminei se numără amfetamina, fentermina, clorfentermina și metamfetamina (Fig. 3), aceasta din urmă de mare importanță, deoarece este baza grupului MDMA (3,4-metilendioximetamfetamina; extaz). Au apărut, de asemenea, o serie de compuși aparținând grupului de amine heterociclice neamfetaminice, obținute din acidul piperdineacetic, cum ar fi metilfenidatul și pripadolul. Alte amine heterociclice sunt facetoteran și fenmentrazina. Aceste medicamente sunt relativ recente, deși planta din care provine efedrina (Catha edulis) fusese deja utilizată din cele mai vechi timpuri în tratamentul astmului. Din anii șaizeci, publicitatea a sporit din nou utilizarea amfetaminelor datorită proprietăților sale de suprimare a apetitului (anorectice).

Figura 3. Structura chimică a amfetaminei și a unor derivați.

Mecanisme de acțiune

Amfetaminele au un mecanism de acțiune care implică mai mulți neurotransmițători, cum ar fi dopamina, serotonina, adrenalina și norepinefrina.

Eliberare crescută de dopamină

Creșterea concentrației neurotransmițătorului în spațiul sinaptic are loc atât prin blocarea recaptării, într-un mecanism similar cu cel al cocainei, dar cu un punct de fixare diferit, cât și prin eliberare crescută, deoarece d-amfetamina poate pătrunde neuronul și deplasa dopamina din depozitele sale citoplasmatice non-granulare (Fig. 4), cu consecința epuizare a neurotransmițătorului 1,2 .

Figura 4. Schema mecanismului de acțiune al amfetaminelor asupra sistemelor de neurotransmisie dopaminergice și noradrenergice. DA: dopamină; NA: noradrenalină.

Această creștere a dopaminei în zonele hipotalamusului lateral reglează senzația de apetit într-o manieră dependentă de doză. În timp ce nivelurile crescute de dopamină în căile nigrostriatale și mezocorticolimbice (Fig. 5) au fost implicate în proprietățile psihostimulante și satisfăcătoare ale amfetaminei.

Figura 5. Diagrama căii dopaminergice mezocorticolimbice. ATV: zona tegmentală ventrală.

Inhibarea recaptării serotoninei

Amfetamina crește nivelurile extracelulare de serotonină 3 prin deplasarea neurotransmițătorului din transportorul său presinaptic specific. Când amfetamina se leagă de transportatorii de serotonină, pe de o parte, aceasta împiedică intrarea în terminal și, pe de altă parte, inversează mecanismul de recaptare, astfel încât serotonina să iasă din spațiul sinaptic. Acest mecanism pare mai selectiv pentru medicamente precum fenfluramina și dexfenfluramina, care eliberează, de asemenea, serotonina din depozitele lor intracelulare și sunt capabile să activeze receptorii 5-HT1. Creșterea serotoninei intervine și în efectul anorectic produs de amfetamine.

Eliberare crescută de noradrenalină

Amfetaminele facilitează eliberarea de norepinefrină prin transportul către terminațiile nervoase prin mecanismul de recaptare (Fig. 4). Odată ajuns în terminațiile nervoase, acestea sunt preluate de transportorul vezicular în schimbul norepinefrinei, care scapă în citosol. Aceștia acționează slab asupra receptorilor adrenergici. Acest mecanism ar explica parțial efectele centrale ale amfetaminelor, cum ar fi creșterea activității motorii, scăderea oboselii și efectele periferice care însoțesc aceste medicamente, cum ar fi tahicardie, transpirație și dificultăți la urinare.

Perturbarea transportorului de monoamină vezicular

Transportorul vezicular de monoamină (VMAT2) este localizat în principal în SNC și este responsabil pentru transportul monoaminelor prezente în citoplasmă la veziculele de stocare. Amfetaminele pot întrerupe gradientul de protoni existent în membranele acestor vezicule sinaptice și astfel și funcționarea acestora. În acest fel, inversează fluxul acestor transportori, producând o creștere a concentrațiilor citoplasmatice de norepinefrină, dopamină și serotonină. Deoarece VMAT2 poate juca un rol revelator în stimularea locomotorie și în proprietățile de întărire produse de amfetamine, ar fi o țintă pentru dezvoltarea strategiilor terapeutice pentru procesele de dependență legate de utilizarea psiho-stimulanților 4 .

Efectele farmacologice ale amfetaminelor

La nivel periferic

Amfetaminele provoacă vasoconstricție periferică și, ca rezultat, o creștere atât a tensiunii arteriale sistolice, cât și a diastolice. Crește ritmul cardiac datorită acțiunii beta adrenergice, deși poate scădea și reflexiv. La nivelul mușchiului neted, mușchiul radial al irisului se contractă, ducând la midriază și la creșterea presiunii intraoculare. Peristaltismul este diminuat, precum și secrețiile. Relaxează mușchii bronșici printr-o acțiune beta adrenergică. Contractă sfincterul vezicii urinare, îngreunând astfel urinarea.

La nivelul sistemului nervos central

Amfetaminele produc o senzație de vigilență, stimulare, îmbunătățire a performanței intelectuale și executarea sarcinilor manuale, o senzație de energie, o scădere a oboselii, a somnului și a foamei. Au un mare potențial de abuz și pot provoca dependență. La animalele experimentale, amfetaminele produc o creștere dependentă de doză a activității locomotorii, iar la doze mari produc stereotipuri. S-a sugerat că consumul excesiv de oameni la om ar putea fi o manifestare a comportamentelor stereotipe ale animalelor.

Atât efectele subiective, cât și cele obiective suferă fenomenul de toleranță după consumul repetat de amfetamine și derivații acestora, astfel încât este necesară o doză mai mare pentru a obține același efect.

Această toleranță poate fi stabilită cronic sau acut (tahifilaxie). Mecanismul propus pentru toleranță sau desensibilizare constă în fosforilarea receptorului care induce decuplarea între proteina G și receptorul însuși. Atât toleranța cronică, cât și cea acută sunt responsabile, în parte, de abuzul care tinde să se facă asupra derivaților de amfetamină, datorită căutării efectelor stimulente. Tahifilaxia, la rândul său, poate duce la o supradoză, punând în pericol viața consumatorului. Toleranța încrucișată între agenții simpatomimetici de tip amfetamină a fost observată clinic, iar toleranța încrucișată între efectul anorexic al cocainei și amfetaminei a fost demonstrată la șobolani. În plus, a fost descrisă o toleranță inversă sau o sensibilizare, caracteristică consumului de derivați de amfetamină și care se manifestă ca stare de supradozaj după ingerarea dozelor obișnuite.

Amfetaminele sunt consumate inițial într-o singură doză și produc euforie și întărire (faza de inițiere) în principal datorită capacității lor de a elibera dopamină la capetele dopaminei ale căii mezocorticolimbice (nucleul accumbens și cortexul prefrontal). Când consumul crește (faza de consolidare), apare toleranța care poate fi depășită cu creșterea dozei sau prin schimbarea căii de administrare. În această etapă, începe epuizarea dopaminei. Toleranța crește și consumul începe sub formă de binguri pentru a menține euforia. Binge durează 12-48 de ore și se termină cu epuizarea subiectului, care necesită câteva zile pentru recuperare. În această fază, nivelurile de dopamină scad foarte mult și este posibil să existe o alterare neuronală.

Criteriile generale pentru abuz (utilizare mai puțin frecventă decât cea a dependenței) ale Manualului de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale IV (DSM-IV) sunt valabile pentru amfetamine și medicamente sintetice. Se observă o încălcare a obligațiilor, consumul în situații de risc și acestea pot avea probleme juridice, sociale și interpersonale din cauza acestui consum și a consecințelor acestuia.

Neurotoxicitatea metamfetaminei

Studii neurobiologice la animale de laborator

Efecte asupra activității locomotorii

Amfetaminele produc stimulare centrală 11, un termen folosit pentru a desemna efectele lor asupra activității locomotorii la animale și asupra somnului și asupra activității electroencefalografice. Inițial, amfetamina induce o stare de alertă însoțită de o creștere a comportamentului explorator, a îngrijirii, a locomoției verticale și orizontale, urmată de o scădere a acestor activități în favoarea comportamentelor stereotipate (răspuns invers la doză în formă de U). Studiile neuroanatomice arată că creșterea activității locomotorii produse de amfetamine depinde de sistemul dopaminergic nigrostriatal și mezolimbic. În plus, eliberarea centrală a norepinefrinei poate fi importantă în hiperlocomocie. Pe de altă parte, stereotipurile par a fi mediate de eliberarea de dopamină nou sintetizată în căile dopaminergice nigrostriatale și mezolimbice și sunt reglementate de un echilibru între sistemele dopaminergice și colinergice.

Efecte asupra comportamentului agresiv

Efecte asupra învățării

Majoritatea studiilor pe animale sugerează că amfetamina nu afectează învățarea și, în unele condiții, poate chiar să o îmbunătățească. Cu toate acestea, există și date care arată efecte dăunătoare 13. Ceea ce este bine stabilit este că dobândirea învățării sub influența amfetaminei este cel mai bine amintită dacă se administrează amfetamină în loc de soluție salină în ziua testului. Mai mult, în timpul retragerii amfetaminei, apar tulburări ale comportamentului învățat sub efectele amfetaminei. Astfel, s-a arătat că starea internă pe care o produce amfetamina la animal influențează învățarea sarcinilor învățate sub acest medicament (învățare dependentă de stat). Această stare internă servește drept stimul discriminatoriu. Studiile neurofarmacologice arată că starea indusă de amfetamină este mediată de sistemul de neurotransmisie dopaminergică la nivelul căii mezolimbice. Un fapt important este că proprietățile discriminative ale amfetaminei nu au fost asociate cu efectele sale psiho-stimulante 14 .

Efecte pozitive de întărire

Efecte asupra oamenilor

Administrarea principalelor amfetamine la bărbați produce efecte stimulative, cu senzație de bunăstare, euforie, energie, reducerea oboselii și somnului, senzație de vigilență, îmbunătățirea performanței intelectuale și psihomotorii și scăderea foametei. Efectele încep la o oră după administrare, sunt maxime între 1-3 ore și pot persista până la 8-12 ore 21. Când efectele plăcute dispar, poate exista o senzație de cădere (accidente), cu disforie, oboseală, depresie, degradare, iritabilitate, insomnie sau somnolență. Aceste minime sunt mai intense dacă utilizarea amfetaminei a fost mare sau a fost utilizată în mod repetat. Este frecvent ca acestea să fie consumate compulsiv (consumul excesiv) timp de una sau două zile, fapt care lasă individul într-o stare de epuizare fizică și mentală (scăzută). Poate dura câteva zile până când copilul dumneavoastră se recuperează înainte de a începe o altă exagerare.

Interacțiuni cu alte medicamente

Acetazolamidă: poate crește concentrațiile plasmatice de amfetamină.

Alcool: poate crește concentrațiile plasmatice de amfetamină.

Acid ascorbic: scăderea pH-ului urinar poate crește excreția amfetaminei.

Furazolidonă: Amfetaminele pot induce un răspuns hipertensiv la pacienții tratați cu furazolidonă.

Guanetidină: amfetaminele inhibă răspunsul antihipertensiv al guanetidinei.

Haloperidol: Există dovezi limitate care indică faptul că haloperidolul poate inhiba efectele amfetaminei. Cu toate acestea, semnificația clinică a acestei interacțiuni nu este bine stabilită.

Carbonat de litiu: există un caz izolat care indică faptul că această substanță poate inhiba efectele amfetaminei.

Monoamin oxidază (MAO): amfetaminele provoacă o reacție hipertensivă la pacienții tratați cu inhibitori MAO.

Noradrenalină: abuzul de amfetamină poate crește reacția vasoconstrictoare a norepinefrinei.

Fenotiazine: amfetamina poate inhiba efectul antipsihotic al acestor substanțe și fenotiazinele pot inhiba efectul anorectic al amfetaminei.

Bicarbonat de sodiu: dozele mari din această substanță inhibă eliminarea amfetaminei, crescând astfel efectele acesteia.

Consumul de tutun: amfetamina pare să inducă o creștere dependentă de doză a consumului de tutun.

Antidepresive triciclice: teoretic cresc efectul amfetaminei. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice ale acestui fapt.

Efecte adverse asupra oamenilor

Indicațiile terapeutice actuale pentru amfetamine sunt foarte limitate.

Nu li se recomandă scăderea foametei în tratamentul obezității. Singurele două indicații pentru utilizarea sa sunt tratamentul narcolepsiei și deficitului de atenție din copilărie. La acești copii substanța cea mai utilizată este metilfenidatul.

Lucrarea de cercetare este finanțată de Ministerul de Interne prin Planul național privind drogurile, de către Institutul de Sănătate Carlos III (FIS 070709) și prin Rețeaua tulburărilor de dependență RD 06/001/001.

Autorul declară că nu există niciun conflict de interese.

Părintele ROBLEDO
Universitatea Pompeu Fabra și IMIM.
Strada Dr. Aiguader 88.
08003 Barcelona. Spania.
E-mail: [email protected]

Primit: 16.06.2008
Acceptat pentru publicare: 28.06.2008