Efecte adverse

Accident vascular

În general, toate arGLP-1 au un profil de efect secundar comparabil. Cele mai frecvente sunt reacțiile adverse gastro-intestinale: greață (25-50%), vărsături (10-15%) și diaree (8-15%). Alte reacții adverse mai puțin frecvente sunt reacțiile locale la locul injectării.

Efectele gastro-intestinale sunt de obicei de intensitate ușoară-moderată și se îmbunătățesc în primele săptămâni de tratament. Incidența greaței și a vărsăturilor pare să fie mai mare la arGLP-1 cu acțiune scurtă (exenatidă, lixisenatidă), în timp ce diareea și reacțiile locale la locul de administrare par a fi mai frecvente cu arGLP-1 cu acțiune îndelungată (liraglutidă, LEN exenatidă, albiglutidă și dulaglutidă) 1,2 .

Riscul de hipoglicemie este considerat scăzut la arGLP-1 datorită efectelor lor dependente de glucoză asupra secreției de insulină și glucagon. Cu toate acestea, un risc crescut de hipoglicemie se observă atunci când GLP-1s sunt combinate cu insulină sau sulfoniluree, astfel încât ajustarea dozei acestor medicamente trebuie efectuată în mod adecvat atunci când se utilizează aceste combinații 2 .

Pancreatita și riscul de cancer

Deși atât Administrația pentru Alimente și Medicamente, cât și Agenția Europeană pentru Medicamente sunt de acord că analiza datelor disponibile în legătură cu siguranța în utilizarea acestei familii nu indică o relație de cauzalitate între medicamentele pentru incretină și pancreatită sau cancer pancreatic 3, avertismentele cu privire la riscul ambelor boli este menținut în continuare în fișele tehnice ale medicamentelor cu incretină (iDPP-4 și arGLP-1), adăugând recomandarea de a nu începe aceste terapii la pacienții cu antecedente de pancreatită, precum și modul de excludere a pancreatitei la toți pacienții sub tratament cu aceste medicamente care prezintă dureri abdominale.

Studiile actuale sugerează un rol probabil al activării receptorului peptidei 1 de tip glucagon (R-GLP-1) în dezvoltarea cancerului pancreatic și a cancerului tiroidian la rozătoare. La om, totuși, expresia R-GLP-1 în celulele pancreatice umane și în țesutul tiroidian este mai mică sau absentă, ceea ce înseamnă că rezultatele studiilor la om în acest sens sunt controversate și neconcludente. În studiile observaționale efectuate la om și în analiza datelor din studiile clinice, nu s-a demonstrat acest posibil risc crescut de cancer pancreatic 4. În ceea ce privește cancerul cu celule T tiroidiene sau nivelurile crescute de calcitonină, nu a fost descrisă nici o asociere semnificativă în studiile la om. .

Siguranța cardiovasculară

În plus față de efectul său hipoglicemiant, arGLP-1 reduce CVRF-urile, cum ar fi greutatea, TA sistolică (SBP) și, într-o măsură mai mică, TA diastolică (DBP) și îmbunătățesc profilul lipidic. ArGLP-1 pare a fi mai eficient în reducerea greutății și a SBP, producând în același timp o creștere mai mare și susținută a ritmului cardiac, un CVRF independent, comparativ cu arGLP-1 cu acțiune scurtă 2,6 .

Primul studiu clinic non-inferioritate, randomizat, dublu-orb pentru a evalua efectele cardiovasculare ale unui arGLP-1 (lixisenatidă) versus placebo la pacienții cu DM2 a fost ELIXA 7 .

Pacienții recrutați au avut DM2 cu sindrom coronarian acut în cele 180 de zile anterioare includerii lor în studiu. Obiectivul principal a fost de a evalua efectele asupra morbidității și mortalității cu o variabilă combinată în 4 puncte (MACE-4P): mortalitate cardiovasculară (MCV), infarct miocardic non-fatal (MI), accident cerebrovascular non-fatal (CVA) și spitalizare pentru angină instabilă. Perioada medie de urmărire a fost de 25 de luni. Lixisenatida nu a prezentat diferențe semnificative în aspectul MACE-4P comparativ cu placebo (13,4% față de 13,2%, HR 1,02, IC 95% 0,89-1,17) și a atins non-inferioritatea față de placebo (p 8, pacienții recrutați au fost diabetici de tip 2 cu risc cardiovascular ridicat care au fost randomizați în două brațe: liraglutidă 1,8 mg/zi versus placebo. Timpul mediu de urmărire a studiului a fost de 3,5 ani.

Obiectivul primar MACE-3P din studiu a fost compus din MCV, IM non-fatal și accident vascular cerebral non-fatal. Obiectivele secundare au inclus MACE extins cu revascularizare coronariană și spitalizare pentru angină instabilă sau insuficiență cardiacă, componente MACE individuale, toate cauzele decesului și rezultate microvasculare.

Liraglutida a redus incidența obiectivului primar cu 13% comparativ cu placebo (13,0% față de 14,9%, HR 0,87, IC 95% 0,78-0,97), cu un p 9, un arGLP-1 pentru administrare săptămânală care nu a fost comercializat încă în Spania. Acesta este un studiu clinic randomizat comparativ cu placebo, efectuat, ca și cele două anterioare, cu pacienți cu DM2 cu CVR mare (83% dintre pacienți au avut un eveniment CV anterior sau o boală renală cronică [CKD] la momentul inițial). Din nou, obiectivul primar evaluat a fost o variabilă compusă din MCV, IM non-fatal și accident vascular cerebral non-fatal.

Tratamentul cu semaglutidă a arătat un risc cu 26% mai mic pentru obiectivul primar compozit (6,6% față de 8,9%, HR 0,74, CI 0,58-0,95; p 10, un studiu clinic randomizat care a inclus 14.752 pacienți cu DM2 au fost comparați cu administrarea exenatidă LAR 2,0 mg o dată o săptămână subcutanat sau primind placebo pe o perioadă de 3,2 ani. 73,3% aveau boala CV stabilită anterior. Din nou, obiectivul primar evaluat a fost o variabilă compusă din MCV, IM non-fatal și accident vascular cerebral non-fatal. Obiectivul primar s-a manifestat într-un mod similar în ambele grupuri (11,4% față de 12,2% HR 0,91, CI 0,83 -1,00) Restul obiectivelor (deces CV, IM fatal sau non-fatal, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, AV fatal, accident vascular cerebral fatal, spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, spitalizarea pentru sindromul coronarian acut) au fost, de asemenea, similare în ambele. Efectele adverse grave legate de studiu au fost similare în ambele grupuri.

Siguranța CV a celorlalte componente ale acestui grup farmacologic a fost evaluată în meta-analiză și s-a ajuns la concluzia că tratamentele cu incretină nu cresc evenimentele CV 6 sau mortalitatea din toate cauzele 11 .

Referințe bibliografice

Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. Apariția de greață, vărsături și diaree raportate ca evenimente adverse în studiile clinice care studiază agoniști ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon: O analiză sistematică a studiilor clinice publicate. Diabet Obes Metab. 2017 mar; 19 (3): 336-47.

Dalsgaard NB, Brønden A, Vilsbøll T, Knop FK. Siguranța cardiovasculară și beneficiile agoniștilor receptorilor GLP-1. Expert Opin Drug Saf. 2017 Mar; 16 (3): 351-63.

Egan AG, Blind E, Dunder K, De Graeff P, Hummer T, Bourcier T și colab. Siguranța pancreatică a medicamentelor pe bază de incretină - evaluarea FDA și EMA. N Engl J Med. 2014; 370 (9): 794-7.

Monami M, Nreu B, Scatena A, Cresci B, Andreozzi F, Sesti G, și colab. Probleme de siguranță cu agoniștii receptorilor de tip peptidă-1 de tip glucagon (pancreatită, cancer pancreatic și colelitiază): date din studiile controlate randomizate. Diabet Obes Metab. 2017; 0: 1-9. https://doi.org/10.1111/dom.12926.

Tseng CH, Lee KY, Tseng FH. O revizuire actualizată a riscului de cancer asociat cu mimetice și amelioratori ai incretinei. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2015; 33 (1): 67-124.

Mannucci E, Monami M. Siguranța cardiovasculară a terapiilor bazate pe incretină în diabetul de tip 2: revizuirea sistematică a analizelor integrate și a studiilor controlate randomizate. Adv Ther. 2017 ianuarie; 34 (1): 1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV și colab.; Investigatorii ELIXA. Lixisenatida la pacienții cu diabet de tip 2 și sindrom coronarian acut. N Engl J Med. 2015 3 decembrie; 373 (23): 2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, și colab. Comitetul director LEADER în numele anchetatorilor de proces LEADER. Liraglutidă și rezultate cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2016 28 iulie; 375 (4): 311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, și colab. SUSTAIN-6 Anchetatori. Semaglutide și rezultate cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2. N Engl J Med. 2016 15 sept.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, și colab; Grupul de studiu EXSCEL. Efectele Exenatidei o dată pe săptămână asupra rezultatelor cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med. 2017 28 septembrie; 377 (13): 1228-39.