recesivă

Acces gratuit, tratat electronic actualizabil.
Navigator de subiecte de cunoaștere a nefrologiei.

Ediția Grupului Editorial Nefrologie al Societății Spaniole de Nefrologie.
Consultați alte publicații ale S.E.N.

Editorii

Leire Madariaga Domínguez

Secția de Nefrologie Pediatrică, IIS Biocruces-Bizkaia, Universitatea Țării Bascilor UPV/EHU, Spitalul Universitar Cruces, Barakaldo, Bizkaia

Boala renală polichistică autosomală recesivă (PQRAR) este o boală ereditară care face parte din grupul de ciliopatii sau modificări ale ciliului primar. Este produsă de modificări ale genei PKHD1, care codifică proteina fibrocistină sau poliductină, implicată în funcționarea acestui cilium primar. Este o boală cu un spectru fenotipic larg, care poate avea manifestări severe din perioada neonatală și morbiditate și mortalitate ridicate. Incidența sa aproximativă la nivel de populație este de 1/20.000 de nou-născuți vii. Acesta este moștenit într-o manieră autosomală recesivă, ambii părinți fiind, în general, purtători sănătoși ai unei mutații a acestei gene. Probabilitatea de transmitere a bolii este de 25% la fiecare copil.

PKRAR poate fi diagnosticat și la vârsta adultă, deși este evident mai puțin frecvent și mult mai dificil să ne gândim la acest diagnostic. Pacienții prezintă rinichi de dimensiuni normale sau ușor mărite, foarte hiperecogene sau cu chisturi și un grad variabil de fibroză hepatică. Poate fi confundat, la nivel renal, cu Cacchi-Ricci, chiar și uneori prezintă litiază datorită ectaziei tubilor colecționari. Este posibil să nu necesite terapie de substituție renală până în deceniul șase de viață. În aceste cazuri, cel puțin una dintre cele două mutații cauzale este de tip missensse.

Manifestări clinice și complicații asociate cu perioada perinatală PKRAR

În țările în care controlul cu ultrasunete al sarcinii se efectuează în mod reglementat, ARPK poate fi suspectat de la ultrasunetele celui de-al doilea trimestru de sarcină, când dezvoltarea rinichilor este mai evidentă și lichidul amniotic reflectă în mare măsură producția de urină fetală. Se observă de obicei prezența rinichilor mari (> + 2DE pentru vârsta fătului), cu hiperecogenitate marcată ca reflectare a displaziei renale severe cu microchisturi + 2DE. 'data-caption =' Figura 1. Imagine cu ultrasunete renale a unui făt cu PKRAR care prezintă rinichi foarte hiperecogeni și mari (> + 2DE). 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1413.jpg '> (Figura 1) (Figura 2) + 2DE), hiperecogen și nediferențiat. 'data-caption =' Figura 3. Imagine cu ultrasunete a unui sugar de 1 an cu ARPK: rinichi de 125 cm (> + 2DE), hiperecogen și diferențiat. 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1415.jpg '> (Figura 3). Dezvoltarea oligoamnios sau anamnios este frecventă ca o reflectare a debitului urinar fetal scăzut, care la rândul său poate complica sarcina. De fapt, majoritatea deceselor fetale în această perioadă sau în perioada imediat postnatală se datorează dezvoltării hipoplaziei pulmonare severe datorită absenței lichidului amniotic necesar dezvoltării embriologice normale a plămânilor [1].

Deși există o mare variabilitate fenotipică în studiile clinice observaționale la pacienții cu ARKP, prezența bolii renale cronice (ERC) este frecventă încă din primii ani de viață. Dezvoltarea CKD terminală are loc în primele două decenii de viață la aproximativ 50% dintre pacienți [1] [2] [3]. Alte manifestări legate de afectarea rinichilor sunt hiponatremia (care apare la aproximativ 25% dintre pacienți) [1], care se datorează creșterii pierderii tubulare de sodiu în unele cazuri și diluării sodiei plasmatice datorită supraîncărcării de lichide în altele. Hipertensiunea arterială (HT) este o altă manifestare care însoțește sau precede CKD la mai mult de jumătate dintre pacienți [1] [2]. Riscul de a dezvolta infecții ale tractului urinar este, de asemenea, mult crescut (aproximativ 20%) [1].

La nivel hepatic, fibroza congenitală a ficatului se dezvoltă la pacienții cu ARKP, rezultând apariția hipertensiunii portale și un risc crescut de colangită. Hipertensiunea portală duce la splenomegalie cu hipersplenism și la dezvoltarea varicelor esofagiene. Citopeniile (anemie, leucopenie și trombopenie) sunt frecvente la acești pacienți din cauza sechestrului splenic, deși acest lucru nu conferă o susceptibilitate mai mare la infecții (nu sunt pacienți imunosupresionați). Mai mult, în contextul condițiilor infecțioase, aceste citopenii tind să se înrăutățească temporar. Există un risc teoretic de ruptură splenică la pacienții cu splenomegalie masivă, astfel încât unii experți susțin limitarea sporturilor de contact în aceste cazuri. În ciuda tuturor, splenectomia nu este un tratament în principiu indicat în ARKP [4].

Dezvoltarea varicelor esofagiene la pacienții cu hipertensiune portală poate duce la sângerări intestinale severe. Ar trebui evaluat în mod regulat prin endoscopie [5].

Episoadele acute de colangită sunt frecvente la pacienții cu afectare biliară și sunt adesea dificil de diagnosticat. În primul rând, ar trebui suspectată febra fără focalizare, eliminând alte procese infecțioase. Triada clinică a febrei, icterului și durerii în hipocondria dreaptă, tipică colangitei acute, este mai puțin frecventă la copii. Deși utilizarea acestor antibiotice profilactice nu este indicată pentru aceste infecții, se recomandă menținerea profilaxiei timp de 6-12 luni după un episod de colangită [4]. Pe de altă parte, prezența episoadelor recurente de colangită este una dintre indicațiile pentru transplantul de ficat.

Alte complicații asociate

La nivel neurologic, este posibil ca copiii cu ARKP să aibă un risc mai mare de anomalii ale dezvoltării psihomotorii și comportamentale, în raport cu prezența HT și CKD severe la începutul momentelor critice pentru dezvoltarea neurologică [6]. Cu toate acestea, la pacienții cu afectare mai moderată, riscul de anomalii neurologice este probabil similar cu cel al celor cu HT și/sau CKD din alte cauze [7].

Diagnostic Diagnostic clinic

Prezența rinichilor măriți cu diferențiere corticomedulară slabă și aspect hiperecogen bilateral, împreună cu prezența bolilor hepatice, constituie pilonul principal pentru diagnostic. Diagnosticul suspect se face, în majoritatea cazurilor, în ecografia prenatală din al doilea trimestru cu constatarea clasică a rinichilor mari (> + 2DE) și hiperecogena + 2DE). 'data-caption =' Figura 1. Imagine cu ultrasunete renale a unui făt cu PKRAR care prezintă rinichi foarte hiperecogeni și mari (> + 2DE). 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1413.jpg '> (Figura 1) cu sau fără scăderea lichidului amniotic în funcție de severitatea implicării renale. Absența patologiei chistice în ecografia renală a părinților susține diagnosticul de RKKP comparativ cu formele severe de boală renală polichistică autozomală dominantă cu debut precoce, uneori nedistinguibil prin ultrasunete de RKKP.

Descoperirile clasice în necropsii ale fetușilor decedați și biopsii renale (Figura 2) sunt dezvoltarea timpurie a chisturilor microscopice multiple la nivelul tubului distal și colector și a displaziei renale progresive. La nivel de ultrasunete, aspectul hiperecogen și diferențiat reflectă displazia menționată mai sus împreună cu prezența microcistilor tubulari + 2DE), hiperecogenă și diferențiată. 'data-caption =' Figura 3. Imagine cu ultrasunete a unui sugar de 1 an cu ARPK: rinichi de 125 cm (> + 2DE), hiperecogen și diferențiat. 'href =' http: //static.elsevier.es/nefro/monografias/1/259/1415.jpg '> (Figura 3). La pacienții care supraviețuiesc stadiului perinatal, de-a lungul anilor raportul dintre dimensiunea rinichilor și dimensiunea corpului scade, nefiind la fel de izbitor ca în primii ani și deseori se dezvoltă chisturi vizibile [3].

Implicarea ficatului secundară fibrozei congenitale a ficatului în RRKP este adesea subtilă, cu anomalii minime în testele funcției hepatice (transaminaze și coagulare) și imagistică. Prezența splenomegaliei la examenul fizic și trombocitopenie (diagnostic genetic

Analiza moleculară a genei PKHD1 confirmă diagnosticul clinic al PQRAR cu constatarea a două mutații patogene și este standardul de aur în diagnosticul acestei entități. Prin urmare, ori de câte ori este posibil, confirmarea moleculară trebuie efectuată la pacienții cu suspiciune clinică de ARKP. Gena PKHD1 este o genă mare și dificil de studiat, cu multe mutații descrise în întreaga genă. Randamentul diagnosticului în cazurile care sunt compatibile clinic cu ARKP este de 80% –85% [8]. În prezent, studiul molecular prin secvențierea masivă a facilitat studiul PKHD1 și diagnosticul diferențial cu alte entități similare, care sunt menționate în secțiunea următoare [9]. Confirmarea moleculară a acestei patologii face posibilă oferirea de consiliere genetică adecvată familiei și posibilitatea de a selecta donatori adecvați în familie în cazul efectuării unui transplant de rinichi de donator viu.

Există fenocopii ale ARPK, adică entități care se pot prezenta într-un mod foarte similar cu ARKP (rinichi mari hiperecogeni, oligoamnios, afectare renală precoce sau afectare hepatică), dar care se datorează mutațiilor din alte gene. Astfel, boala renală polichistică autosomală dominantă (ADPKD) apare în 2% din cazuri cu un fenotip precoce și sever, foarte similar cu ARKP [10]. Multe dintre aceste cazuri se datorează moștenirii combinate a unei variante patogene în genele PKD1 sau PKD2 și a unei alte variante hipomorfe în aceste gene sau în alte gene (PKHD1, HNF1B) [11].

Pe de altă parte, mutațiile genei HNF1B, implicate în dezvoltarea embrionară a rinichiului și pancreasului, pot duce la displazii renale chistice foarte severe în stadiul prenatal, nedistinguibil de implicarea renală în PKRAR [12].

Alte ciliopatii precum nefronoptizia, sindromul Bardet-Biedl și sindromul Joubert pot da naștere unor imagini clinice similare la nivel renal, deși, în general, cu implicarea altor organe [13].

În cele din urmă, unele anomalii cromozomiale, precum și infecția congenitală cu CMV, se pot prezenta ca rinichi hiperecogeni și oligohidramnios în perioada prenatală.

La naștere, un procent semnificativ dintre acești copii necesită sprijin ventilator imediat datorită hipoplaziei pulmonare secundare scăderii lichidului amniotic. Mai târziu, în special în primii ani de viață, unii dintre acești pacienți pot beneficia de sprijin respirator la domiciliu cu BIPAP sau CPAP nocturn pentru a îmbunătăți parametrii respiratori, în special în timpul episoadelor de suprainfecție respiratorie.

Dializa peritoneală sau hemodializa pot fi utilizate la copiii cu ARKP care necesită inițierea terapiei de substituție renală. Transplantul renal este indicat atunci când se atinge o greutate minimă și se ating condiții clinice stabile. Supraviețuirea grefei pe termen mediu și lung și complicațiile asociate transplantului de rinichi sunt similare cu alte cauze ale bolii renale în stadiul final în copilărie. Unele studii au evaluat beneficiul nefrectomiei unilaterale sau bilaterale la acești pacienți pentru controlul HTN sau al bolilor respiratorii, deși nu pare că beneficiul limitat depășește riscurile eliminării diurezei reziduale și a procedurii chirurgicale la pacienții cu patologie. implicare multi-organe [4].

Nutriția la copiii cu ARKP este unul dintre cele mai conflictuale puncte ale tratamentului, nu numai din cauza anorexiei inerente CKD, ci și din cauza ocupării semnificative a spațiului abdominal pe care îl reprezintă rinichii mari polichistici. Pentru a asigura o nutriție adecvată, este necesară frecvent o gastrostomie, în special în cazurile cu afectare renală precoce și severă.,.

Abordarea hipertensiunii ar trebui făcută cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensiunii (ECA) sau cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină (ARB). Ca extrapolare la alte patologii cu evoluție la BCR în copilărie, se pare că menținerea TA sub o percentilă 50 ar putea încetini progresia către CKD terminală [14].

Hiponatremia asociată frecvent cu acești pacienți trebuie tratată numai cu suplimente de sodiu numai în cazurile cu poliurie secundară unui deficit de concentrație urinară și o tendință de hipovolemie. Dacă există oligurie sau tendință la hipervolemie, abordarea hiponatremiei trebuie făcută cu restricție de lichide. Monitorizarea riscului de agravare a HTN dacă aportul de sodiu este crescut.

Ca metodă de prevenire a transmiterii bolii la cuplurile cu un copil afectat anterior, terapia de reproducere asistată poate fi efectuată cu un diagnostic de preimplantare și selecție embrionară. Studiul genetic și cunoașterea prealabilă a mutației și cauzalitatea acesteia în boala primului copil sunt esențiale.

Prognostic mortalitatea perinatală

Este dificil de estimat supraviețuirea globală reală a făturilor afectate de ARKP, deoarece astăzi majoritatea sarcinilor în care ARKP este suspectată cu oligoamnion progresiv și rinichi mari hiperecogeni sunt întrerupte. Rata mortalității perinatale din studiile anterioare a fost estimată la aproximativ 30-50% [2] [15] [16] și este legată în principal de insuficiența respiratorie secundară hipoplaziei pulmonare severe.

Riscul apariției bolii renale în stadiul final și al terapiei de substituție:

În general, pacienții care supraviețuiesc perioadei neonatale au rate de supraviețuire acceptabile, deși majoritatea prezintă simptome timpurii și mulți vor necesita metode de eliminare extrarenală în primii ani de viață. Într-un studiu recent cu aproximativ 400 de pacienți cu ARKP, necesitatea dializei în primul an de viață a fost raportată la aproximativ 10% dintre pacienți. Factorii de risc asociați sunt: ​​oligoamnios sau anamnios, dimensiunea renală crescută prenatală, scorul Apgar scăzut la naștere și necesitatea de sprijin ventilator la naștere [17].

Pe termen lung, necesitatea terapiei de substituție renală și a dializei este variabilă. În studiile cu un număr mare de pacienți, CKD terminală a fost raportată în primele două decenii de viață la aproximativ jumătate dintre pacienți [1] [2] [3].

Cele mai severe cazuri de PQRAR sunt în general asociate cu prezența a două mutații trunchiate în gena PKHD1 [8] [16]. Majoritatea pacienților care supraviețuiesc perioadei neonatale poartă în general cel puțin o mutație de tip missense, deși acest lucru nu este cazul în toate cazurile.

Părinții cu un copil afectat de PQRAR sunt, de obicei, purtători ai fiecărei mutații a genei PKHD1. Aceste cupluri au un risc de 25% de a avea un copil afectat pentru fiecare sarcină. Cu toate acestea, în ciuda severității obișnuite a acestei boli, există o variabilitate semnificativă în prezentarea clinică la aproximativ 20% dintre frații studiați care au aceeași mutație [2].