Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a unei prelegeri susținute la Cursul IV Bienal Internațional de Științe în Gastroenterologie „Steatohepatita”, desfășurat la 8 septembrie 2001.
Organizat de: Societatea chiliană de gastroenterologie, Asociația chiliană de hepatologie și Asociația latino-americană pentru studiul ficatului (ALEH).
Editor științific: Dr. Juan Carlos Glasinovich.

obezitate

Când, în 1983, am început să studiem starea nutrițională a alcoolicilor, ne-am gândit că vom găsi mai multe leziuni hepatice la subnutriți, dar a fost opusul: pacienții cu hepatită sau ciroză în biopsie aveau o greutate/înălțime mai mare mai mare decât cei cu un ficat normal, iar grăsimea brahială a fost, de asemenea, mult mai mare la cei cu leziuni decât la cei fără el. Toți pacienții erau alcoolici complet asimptomatici, din punct de vedere hepatic. Analizând procentul pacienților cu leziuni hepatice severe, în funcție de indicele greutate/înălțime, am observat că 45% dintre persoanele al căror indice de greutate/înălțime a fost mai mare de 120% au avut hepatită alcoolică sau ciroză în biopsie.

Pe baza acestor constatări, am susținut că acești doi factori patogeni: obezitatea și alcoolismul, au potențat daunele și, în anii următori, am încercat să aflăm ce au în comun alcoolicii și obezii care ar putea explica această îmbunătățire.

Primul lucru care a apărut a fost că rezistența la insulină și creșterea lipolizei ar putea fi asociate. Pentru a verifica acest lucru, toleranța la glucoză administrată intravenos a fost măsurată la alcoolici, pentru a evita problema de golire gastrică întârziată pe care au prezentat-o ​​acești pacienți. Comparând rata de dispariție a glucozei la martori și la alcoolici, s-a observat că aceștia din urmă erau intoleranți la carbohidrați, deci s-a crezut că sunt rezistenți la insulină.

Cu toate acestea, la măsurarea insulinei, s-a constatat că problema nu era rezistența la aceasta; Analiza curbelor insulinemiei a arătat că alcoolicii au produs mai puțină insulină ca răspuns la încărcarea glucozei. În mod interesant, la compararea subiecților fără afectare hepatică asimptomatică și a subiecților cu afectare hepatică asimptomatică, s-a observat că aceștia din urmă s-au comportat ca rezistenți; pe de altă parte, grupul în care leziunile hepatice nu au avut influență, care a fost cel mai interesant, s-a caracterizat printr-o secreție mai mică de insulină și nu prin rezistență.

Datorită acestor descoperiri, un alt experiment cunoscut sub numele de clemă glucoza, care până în prezent este tehnica clasică de măsurare a rezistenței la insulină. Acesta constă în administrarea unei încărcături de insulină în prezența unei încărcături de glucoză suficiente pentru a menține subiectul euglimic timp de 2 ore. Comparând indivizii normali și alcoolici, s-a observat din nou că nu se comportau ca rezistente la insulină: aveau intoleranță la carbohidrați, dar cu siguranță printr-un alt mecanism.

Astfel, s-a sugerat că rezistența la insulină și asocierea cu afectarea ficatului ar putea fi explicate printr-o mai mare mobilizare periferică a acizilor grași. Pentru a demonstra acest lucru, a fost conceput un experiment pentru a măsura cifra de afaceri de lipide cu utilizarea palmitatului marcat, care a arătat că alcoolul a făcut exact opusul: a blocat violent producerea sau mobilizarea periferică a acizilor grași, atât la alcoolici, cât și la subiecții normali, astfel încât absolut nimic nu a putut fi clarificat.

A doua ipoteză care a fost tratată a fost că acești pacienți ar fi putut avea o permeabilitate intestinală crescută și o populație bacteriană mai mare și, prin urmare, producția crescută de limfokine. Din nou, experimentele care au fost efectuate pentru a demonstra acest lucru, de asemenea, nu au dat rezultate clare. Permeabilitatea intestinală a fost măsurată utilizând raportul lactuloză/manitol și, la compararea subiecților alcoolici cu subiecții normali, nu s-a constatat nicio diferență în permeabilitatea intestinală.

Studiile cu endotoxine și anticorpi împotriva antitoxinei au fost, de asemenea, nereușite, deși au permis să se tragă concluzii; dar, la măsurarea producției de limfokine de către monocitele periferice, s-a observat că există o relație directă între IL-1 și Scor de daune și o corelație pozitivă între producția periferică de IL-1 și cantitatea de grăsime corporală, în special grăsimea abdominală. Astfel, nu numai că TNF alfa joacă un rol, dar probabil că și II-1.

Un alt studiu, menționat deja, care a fost conceput pentru a determina compoziția acizilor grași în biopsiile hepatice, a arătat că acumularea anumitor acizi grași în ficat ar putea juca un rol patogen în afectarea ficatului și că principalele efecte ale alcoolului au fost inhibarea delta-6-desaturază și producția crescută de delta-9 desaturază, probabil datorită unui fenomen de inducție microsomală. Pentru aceasta s-au comparat raportul 18/0 și 18/1 și, pentru a măsura acțiunea deltei 6, s-au comparat 20/3 și 20/4. Raportul 18/1 a fost mai mare la persoanele rănite decât la subiecții nedeteriorați, reflectând probabil compoziția acizilor grași din ficat și inducția microsomală favorizată de alcool. Interesant, s-a observat că subiecții răniți au avut un raport mai mic de 20/4 decât 20/2; explicația este că ar fi un substrat mai bun pentru peroxidare.

În cele din urmă, în ceea ce privește inducția microsomală, care a fost aspectul care ne-a interesat cel mai mult, a fost dezamăgitor să găsim șobolani care nu exprimă citocromul P450 2, dar care au încă leziuni hepatice.

Măsurând zona de sub curba clorzoxazonei, care este un marker clinic care permite vizualizarea inducției microsomale și acțiunea citocromului P450 2E, a fost posibilă compararea indivizilor de control cu ​​alcoolicii obezi, alcoolicii non-obezi și obezii nealcoolici, și s-a observat că toți s-au comportat la fel și au avut o metabolizare mai mare a clorzoxazonei în raport cu indivizii normali, adică toți s-au comportat ca inductori microsomali.

Raportul dintre 6-hidroxiclorzoxazonă și clorzoxazonă, care este un marker de inducție mai bun și mult mai simplu, deoarece se ia o singură probă la 2 ore, a demonstrat exact același fenomen: raportul subiecților martor non-alcoolici obezi a fost mai mic decât în ​​toți ceilalți subiecți: obezi alcoolici, obezi nealcoolici și alcoolici neabezi; toți s-au comportat ca un singur grup aflat sub inducție. Cu alte cuvinte, aici există probabil un fenomen de inducție microsomală.

Alte experimente indică faptul că inducerea microsomală poate fi explicată parțial prin inducerea formării corpului cetonice. Dacă alcoolul este injectat într-un individ alcoolic sau de control, se poate induce producția de beta-hidroxibutirat și se știe că poate induce sistemul microsomal.