Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a prelegerii prezentate la Congresul comun al societăților de hipertensiune, nefrologie și transplant, Pucуn 2002.
Editor științific: Dr. Hernбn Prat.

rolul

Rolul rinichiului în patogeneza hipertensiunii arteriale este analizat, în lumina noilor date care ridică noua ipoteză că acidul uric ar participa la acest proces. Hiperuricemia la șobolani induce o leziune celulară directă care duce la patologie arteriolară. Aceste procese sunt mediate de COX2 și MAPkinases. Experimental, s-a demonstrat că provoacă tensiune arterială crescută și sensibilitate la sodiu. La om, hiperuricemia este un predictor al dezvoltării hipertensiunii arteriale, ceea ce sugerează că acidul uric ar putea juca un rol cauzal în unele forme de hipertensiune arterială.

Această prezentare analizează rolul rinichiului în patogeneza hipertensiunii arteriale, în lumina noilor date care ridică noua ipoteză că acidul feric participă la acest proces.

Rolul rinichiului în hipertensiunea arterială

Rolul patogen al rinichiului în hipertensiunea arterială și posibilitatea ca boala renală, observată la pacientul cu hipertensiune arterială, să fie cauza bolii, nu efectul, sunt întotdeauna controversate.

În biopsiile renale ale pacienților cu hipertensiune arterială, se observă o modificare a arteriolei aferente, care este îngroșată și prezintă celularitate crescută și matrice extracelulară, precum și în artera interlobulară, în unele dintre care există și hialinoză (set de material proteic în subendoteliu).

Goldblatt, în anii 1930, a emis ipoteza că această arterioloscleroză a fost episodul original de hipertensiune arterială și că a provocat ischemie renală, cu consecința activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron și creșterea tensiunii arteriale și reabsorbția sângelui.

Există dovezi că boala microvasculară, indusă de hipertensiune arterială la șobolani, poate fi, de asemenea, cauza hipertensiunii. Când angiotensina II este administrată unui șobolan, prezintă hipertensiune arterială acută și leziuni renale; când perfuzia este oprită, șobolanul devine din nou normotensiv, dar biopsia renală prezintă caracteristicile tipice ale hipertensiunii arteriale, cu o arteriolopatie foarte asemănătoare cu cea a aterosclerozei la om și cu inflamație interstițială mare.

Pe de altă parte, animalele normotensive hrănite cu o dietă săracă în sodiu devin hipertensive atunci când sunt supuse unei diete bogate în sodiu, cum ar fi cea ingerată în mod normal de oameni; astfel se arată că afectarea rinichilor poate provoca hipertensiune arterială sensibilă la sodiu.

De asemenea, s-a susținut că mecanismul este oarecum mai complicat decât cel postulat inițial de Goldblatt. Ischemia joacă probabil un rol critic și central, promovând acumularea de celule albe din sânge care generează oxidanți și expresia angiotensinei II, care produce activarea tubulară, creșterea vasoconstrictorilor și scăderea vasodilatației locale și creșterea reabsorbției tubulare a sodiului.

Jaime Herrera Acosta a descoperit că există și o componentă glomerulară. Deși glomerulul pare normal, din punct de vedere histologic, există dovezi ale vasoconstricției glomerulare, cu rezistență crescută a arteriolelor aferente și eferente și rata scăzută de filtrare glomerulară a fiecărui nefron, care scade și mai mult filtrarea cu sodiu. Rezultatul acestei retenții glomerulare și tubulare de sodiu duce la expansiunea volumului și la creșterea tensiunii arteriale și se stabilește un cerc vicios.

Odată cu creșterea tensiunii arteriale, crește și presiunea perfuziei renale, ajungând la un punct în care ischemia renală prin artera rigidă ar putea scădea, iar gestionarea sodiului s-ar normaliza în detrimentul unei creșteri a tensiunii arteriale.

Dacă toate cele de mai sus apar așa cum se crede, rămâne de stabilit mecanismul care declanșează dezvoltarea bolii arteriolare la om. Goldblatt a susținut că arterioloscleroza la om este primară și de origine necunoscută și că, odată stabilite leziunile vasculare, apar alterări hemodinamice intrarenale care determină hipertensiunea arterială.

De asemenea, s-a postulat că debutul leziunii se poate datora unei supraactivități a sistemului nervos simpatic sau unei creșteri tranzitorii a axei renină-angiotensină-aldosteron, un mecanism care pare destul de probabil. Pot exista și alte mecanisme care ar putea juca un rol important în inițierea leziunii; printre ele se numără și acțiunea posibilă a acidului aric.

Relația dintre acidul uric și guta

În lucrarea originală a lui Frederick Mohamed despre hipertensiunea arterială esențială, publicată în 1879 în Lancet, este prima descriere clinică a hipertensiunii arteriale: ". persoanele cu tensiune arterială crescută aparțin adesea unor familii guturoase sau suferă ele însele de simptome. ". În primul articol publicat despre hipertensiunea arterială esențială, relația dintre gută și această boală a fost deja recunoscută.

Rolul acidului uric în hipertensiunea arterială

Acidul feric este un subiect controversat, deoarece pacienții cu hiperuricemie au adesea alți factori de risc cardiovascular, cum ar fi o tendință la hipertensiune, nefropatie, obezitate, rezistență la insulină și utilizarea diureticelor; Afro-americanii, vârstnicii, bărbații sau femeile aflate în postmenopauză pot avea hiperuricemie.

Mulți cred că acidul uric nu participă la hipertensiune și că este doar cauza gută, de aceea este important să cunoaștem datele care sugerează că acidul uric joacă un rol în această problemă.

În primele experimente concepute pentru a investiga acest subiect, se părea că acidul feric nu era asociat cu leziuni renale mari, dar au fost detectate efecte importante asupra tensiunii arteriale, atât în ​​condiții hiposodice, cât și în condiții normale de sodiu, deși erau mai vizibile în prima.

Într-un mediu hiperuricaemic ușor, tensiunea arterială a crescut lent peste șapte până la opt săptămâni și a existat o diferență de aproximativ 40 mmHg la 7 săptămâni între animalele de control și cele hiperuricamice. S-a sugerat că acidul axonal ar putea crește tensiunea arterială prin alte mijloace decât acidul uric.

Pentru a-l testa, alopurinolul, care este un agent care scade acidul uric, a fost administrat împreună cu acidul axonic, iar șobolanii nu au prezentat hipertensiune arterială. Acest efect a fost corelat cu scăderea nivelului de acid uric și s-a demonstrat că nu acidul axonic a cauzat creșterea tensiunii arteriale, ci mai degrabă acidul uric.

Experimente similare s-au făcut cu un agent uricosuric, care scade uricaemia printr-un mecanism diferit și s-au obținut aceleași rezultate. Apoi, se aștepta ca animalele să fie din nou hipertensive și s-a intervenit în acel moment; S-a adăugat alopurinol și a scăzut tensiunea arterială; același lucru s-a întâmplat și când acidul axonic a fost retras. La analiza primilor 75 de șobolani, s-a demonstrat că există o relație foarte strânsă între tensiunea arterială și acidul uric seric, ceea ce a atras multă atenție, deoarece nimeni nu credea că acidul uric ar putea regla tensiunea arterială.

Ulterior s-a demonstrat că există, de asemenea, o asociere extrem de puternică între acidul uric și tensiunea arterială la om, în special la adolescenți, cu o valoare R de 0,9, atât în ​​studiul nostru, cât și în cele publicate de alte grupuri. La adulți și adulți în vârstă există și o relație, dar nu la fel de puternică ca la tineri.

Patogenia hipertensiunii arteriale cauzată de acidul uric
Odată ce această corelație a fost demonstrată, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei reninei la șobolanii hiperuricamici, care a fost complet blocată de alopurinol. Astfel s-a aflat că unul dintre mecanisme a afectat activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ulterior s-a arătat că dacă acest sistem a fost blocat, hipertensiunea arterială a fost blocată la acești șobolani.

Inhibarea oxidului nitric (NO) s-a găsit și în rinichiul șobolanului și s-a demonstrat că NO sintetaza „neuronală” a scăzut în mușchiul dens al șobolanilor hiperuricamici, care a fost, de asemenea, prevenită de alopurinol.

Când s-a detectat activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, Herrera Acosta a efectuat micropuncții pentru a determina dacă a existat vreun efect asupra hemodinamicii glomerulare. Cu uimire s-a observat că hiperuricemia a determinat o hipertensiune glomerulară care a fost complet blocată de alopurinol. Această creștere a presiunii glomerulare este echivalentă cu ceea ce se observă în rinichiul rămas sau în rinichiul diabetic.

Acid feric și nefropatie
Cea mai interesantă a fost observația că șobolanii hiperuricamici aveau boli microvasculare; de fapt, au avut îngroșare spontană arteriolară și hialinoză ocazională, acum cunoscută sub numele de arterioloscleroză. A existat, de asemenea, dezvoltarea bolii interstițiale, cu depunere semnificativă de colagen de grad scăzut, care a fost, de asemenea, asociată cu o sosire crescută a macrofagelor.

Există dovezi puternice din alte modele care sugerează că boala arteriolară cu inflamație interstițială ar putea fi un mecanism cauzal pentru sensibilitatea persistentă la sodiu.

Deoarece modificările observate la șobolanii hiperuricamici sunt foarte asemănătoare cu cele observate în hipertensiunea arterială esențială, a fost logic să se ridice posibilitatea ca hiperuricemia să fie unul dintre mecanismele hipertensiunii arteriale nefrogenice, pe care Goldblatt a postulat-o ca fiind cauza hipertensiunii arteriale.

Pentru a verifica acest lucru, a fost efectuat un experiment care a fost publicat în 2002 în Hipertensiune, care a constat în administrarea acidului axonic, inhibitorul uricazei, șobolanilor hrăniți cu o dietă săracă în sodiu timp de șapte săptămâni. Presiunea sanguină a animalelor a crescut în comparație cu șobolanii martor, așa cum era de așteptat.

La șapte săptămâni, administrarea acidului axonic a fost întreruptă, iar dieta cu conținut scăzut de sodiu a fost menținută pentru a permite normalizarea tensiunii arteriale până când nu au existat diferențe între acești șobolani și martori. Nivelurile de acid uric au revenit, de asemenea, la niveluri comparabile cu cele ale animalelor martor, astfel încât, la acel moment, toți șobolanii erau identici din punct de vedere funcțional; dar o biopsie renală efectuată în acel moment a arătat o boală arteriolară ușoară și o inflamație interstițială ușoară la șobolanii studiați.

Șobolanii au fost apoi repartizați aleatoriu pentru a primi o dietă hipersodică sau hiposodică; Doar șobolanii hiperuricamici cu afecțiuni renale au prezentat sensibilitate la sodiu, ceea ce ar indica faptul că acest model ar folosi aceeași cale pe care am studiat-o. Poate cel mai izbitor este faptul că, odată ce boala microvasculară s-a dezvoltat, acidul uric plasmatic nu mai este important în dezvoltarea sensibilității la sodiu.

Când se observă lumenul arteriolar prin analiza computerizată a imaginii, la animalele hiperuricamice vasele de sânge au apărut mai groase și lumenul mai mic. În mod similar, numărul macrofagelor interstițiale din acest grup a fost mai mare, deci se crede că calea ar fi aceeași cu modelul anterior.

Următoarea întrebare la care trebuia răspuns a fost dacă arteriolopatia se dezvoltă sau nu independent de tensiunea arterială. Pentru a găsi răspunsul, acestor animale li s-a administrat hidroclorotiazidă, un medicament antihipertensiv care tinde să crească acidul uric; odată cu aceasta, tensiunea arterială a fost complet controlată, dar nu a scăzut îngroșarea arteriolelor, spre deosebire de alopurinol, care a avut efectul deplin. Acest lucru sugerează că controlul tensiunii arteriale nu ar fi suficient pentru a preveni ateriolopatia și că acidul uric ar putea avea un efect direct asupra celulelor musculare netede ale vaselor.

Următorul pas a fost efectuarea de studii in vitro pentru a determina efectele acidului uric asupra celulelor musculare netede ale vaselor. Studiile de acest tip au relevat căi foarte complicate, care sunt rezumate mai jos.

Efectele acidului uric în celulă
Acidul feric pătrunde în celula musculară netedă prin canale specifice care transportă anioni organici, despre care inițial se credea că se găsesc doar în rinichi. Odată ajuns în interiorul celulei, acidul aric activează MAPkinaze, enzime care promovează formarea COX2, tromboxanului și în cele din urmă PDGF, care stimulează proliferarea celulară. Mai mult, s-a observat că acidul aric, prin MAPkinase-COX2, generează, de asemenea, MCP1, care este o chemokină care participă la ateroscleroză și la acumularea de macrofage. S-a demonstrat că MCP1, exprimat în vasele de sânge, are un rol foarte important în dezvoltarea patologiei vasculare.

Este posibil să se blocheze intrarea acidului uric în celula musculară netedă cu probenecid, un medicament utilizat în mod obișnuit ca agent uricosuric care, în plus, poate bloca proliferarea celulelor musculare netede cu efect dependent de timp.

Odată ajuns în celulă, acidul aric activează anumite MAPkinaze, în special P38, apoi induce formarea de COX2 (dar nu și de COX1), care generează tromboxan; Acest lucru, la rândul său, induce expresia PDGF, dar numai a formei PDGF-A și a unei noi izoforme, PDGF-C; în schimb, PDGF-B este exprimat minim.

Chimiochina MCP1 este indusă foarte devreme, în prezența acidului feric, care a fost confirmat prin PCR în timp real și microscopie. Creșterea MCP1 este semnificativă și depinde de doza de acid feric; poate crește de până la douăzeci de ori în 24 de ore.

Inducția MCP1 poate fi măsurată in vivo, la animale, la nivel plasmatic, precum și a altor markeri de inflamație, inclusiv CRP, care este asociată cu livrarea crescută de macrofage în vasele de sânge.

Concluzie

Dovezi recente susțin un posibil rol al bolii arterelor renale și al inflamației interstițiale în unele forme de hipertensiune arterială sensibilă la sodiu.

Hiperuricemia la șobolani induce o leziune celulară care se traduce direct în patologie arteriolară, iar aceste procese sunt mediate de COX2 și MAPkinaze. Experimental, s-a demonstrat că provoacă tensiune arterială crescută și sensibilitate la sodiu la șobolani.

La om, hiperuricemia este un predictor al dezvoltării hipertensiunii arteriale, ceea ce sugerează că acidul uric ar putea juca un rol cauzal în unele forme de hipertensiune arterială esențială.

Acest text complet este transcrierea editată și revizuită a prelegerii prezentate la Congresul comun al societăților de hipertensiune, nefrologie și transplant, Pucуn 2002.
Editor științific: Dr. Hernбn Prat.

Expozant: Richard Johnson [1]

Afiliere:
[1] Universitatea din Washington, Seattle, Statele Unite

Citare: Johnson R. Rolul acidului uric în patogeneza hipertensiunii. Medwave 2003 mai; 3 (4): e689 doi: 10.5867/medwave.2003.04.689

Data publicării: 01.05.2003

Comentarii (0)

Ne bucurăm că sunteți interesat să comentați unul dintre articolele noastre. Comentariul dvs. va fi publicat imediat. Cu toate acestea, Medwave își rezervă dreptul de a-l elimina ulterior dacă consiliul editorial consideră că comentariul dvs. este: ofensator în orice mod, irelevant, banal, conține erori de limbă, conține aranjamente politice, este în scopuri comerciale, conține date de la cineva în special sau sugerează schimbări în managementul pacienților care nu au fost publicate anterior într-un jurnal evaluat de colegi.

Nu există încă comentarii cu privire la acest articol.

Pentru a comenta trebuie să vă conectați

Medwave publică vizualizări HTML și descărcări PDF pe articol, împreună cu alte valori de social media.

Actualizarea statisticilor poate avea o întârziere de 48 de ore.