Studiile de asociere la nivel de genom (GWAS) ne măresc foarte mult înțelegerea bazelor genetice ale bolilor umane, în special a bolilor complexe. Poate mai important, ele ne îmbunătățesc înțelegerea diferențelor subtile dintre indivizi, inclusiv caracteristicile comportamentale, sănătatea, bunăstarea și performanța. O analiză a publicațiilor GWAS de la prima lor apariție în 2003 subliniază descoperirea constantă a ceea ce ne face unici.

întregului

De la primele rapoarte GWAS, au existat un număr din ce în ce mai mare de comentarii în revistele științifice cu impact ridicat, subliniind fluxul de informații genetice umane și modul în care informațiile din cipurile de genotipare cu densitate mare (cipuri genetice) sunt utilizate de companiile online pentru a „prevedea „sănătatea umană la nivel individual. Ceea ce nu este luat în considerare, cu toate acestea, este informația cheie care poate fi necesară pentru a permite datelor genetice să prezică sănătatea umană sau, mai important, pentru a dezvolta strategii de modificare a predicțiilor genetice. Adică o evaluare paralelă și integrată a dietei și a factorilor de mediu.

Din 2005, a fost evidentă necesitatea eforturilor de colaborare în nutrigenomică pentru a permite o mai bună înțelegere a bazelor bolii și a caracteristicilor care diferă între indivizi. Cu toate acestea, deși a existat o proliferare a studiilor privind bazele genetice ale bolilor, marea majoritate a acestora nu au fost însoțite de date dietetice și de mediu stricte; acest element va fi esențial în studiile viitoare.

Tulburări monogene și boli complexe

Pentru o mare parte a secolului al XX-lea, cunoașterea bazelor genetice ale bolilor umane s-a limitat la o singură genă sau la boala Mendeliană, unde asocierea familială este oarecum evidentă. Cele mai multe dintre aceste mutații sunt sub formă de SNP-uri, implicând mutații fără sens (fără sens) sau fără sens (fără sens). Odată ce boala a fost fenotipată cu exactitate și asociațiile familiale identificate, a fost relativ clar care genă era importantă. Cu toate acestea, astfel de boli sunt relativ rare și cele mai frecvente boli sunt mai complexe, implicând multiple gene și interacțiuni cu mediul, inclusiv dieta.

Cu boli complexe, studiile de asociere sunt singura abordare realistă, folosind un număr mare de cazuri și controale fără legătură sau grupări familiale, cum ar fi triouri care implică 2 părinți și un copil afectat. Pentru identificarea genelor în boli complexe sunt necesare un număr mare de markeri care se întind pe genom. Poate mai important, prezența sau absența unei singure variante genetice nu este de obicei suficientă pentru a explica fenotipul bolii. Există motive întemeiate să credem că predispoziția genetică la boli complexe se datorează variațiilor minore ale unui număr mare de gene și capacității lor de a interacționa cu factori specifici de mediu. Deși aceste boli complexe sunt mult mai dificil de studiat, aceste cunoștințe pot deveni foarte importante, având în vedere că acestea sunt cea mai frecventă cauză de deces la om. Există, desigur, și mai multe provocări tehnice pentru a obține o înțelegere eficientă a dietei umane decât există de gene.

Tehnologii în GWAS

Deși primul GWAS a apărut în literatură în 2003, instrumentele inițiale nu acopereau o zonă reprezentativă a genomului uman. În anul următor, a fost descrisă o microarray de rezoluție a plăcilor care anunța o acoperire completă a genomului uman. Aceste instrumente sunt blocuri esențiale de pornire pentru studiile GWAS, care se bazează pe permiterea corelațiilor genotip-fenotip, folosind aceleași principii ca și studiile genetice candidate. Cu toate acestea, astfel de studii sunt lipsite de ipoteze, deoarece variantele măsurate acoperă întregul genom uman.

Proiectul internațional de cartografiere a haplotipului (HapMap) a recunoscut necesitatea studiilor de acest tip și a încercat să caracterizeze principalele SNP-uri de-a lungul genomului și în diferite grupuri de populație umană. Noțiunea a fost că acestea ar putea oferi o idee a structurii populației în toate SNP-urile „comune” (frecvență> 5%), în 2 faze de densitate crescândă pe tot genomul. Acest lucru ar fi completat cu re-secvențierea profundă, acolo unde este cazul.

Această resursă a furnizat tehnologia pentru testarea variantelor genetice folosind cipuri genetice, capabile acum să acopere peste 1 milion de SNP-uri din genom. Cei doi furnizori principali de genotipare sunt Affymetrix, ale cărui variante sunt distribuite aleatoriu și Illumina, care a folosit SNP-uri mai selectate. Oricare sau ambele cipuri genetice sunt ideale pentru măsurarea unui număr mare de SNP-uri și, de asemenea, pentru copierea variantelor.

Tehnici profunde de re-secvențiere sunt, de asemenea, disponibile pentru a studia zone specifice ale genomului. Bazele de date mari colaborative sunt esențiale pentru a furniza puterea statistică necesară pentru încrederea în interpretarea datelor.

Importanța GWAS

GWAS oferă un mecanism important pentru a se retrage din studiile de gene candidate, care selectează gene pentru studiu pe baza mecanismelor cunoscute sau suspectate ale bolii. În schimb, GWAS permit o scanare completă a genomului într-un mod imparțial și datorită acestora au identificat asociații cu gene fără suspiciunea prealabilă de a fi legate de boală. Acestea permit examinarea variabilității genetice moștenite la niveluri de rezoluție fără precedent și au selectat unele asociații din regiuni care nu erau cunoscute pentru a adăposti gene.

Metodele continuă să fie rafinate. Pentru 2009, s-a recomandat efectuarea de replici exacte pe scară largă în populații similare și diverse, cartografiere fină și re-secvențiere, determinarea unor markeri mai informativi și loci informativi multipli independenți, încorporare de informații funcționale și cartografiere îmbunătățită a fenotipului efectelor genetice implicat. Chiar și atunci când replicarea dovedește că există într-adevăr, identificarea definitivă a variantei cauzale este adesea evazivă. Deși acestea sunt puncte importante, este îngrijorător faptul că nici cele mai cuprinzătoare recenzii nu consideră dieta ca una dintre variabilele care lipsesc.

Boala Crohn oferă un bun exemplu al puterii acestei metodologii. Studiile genetice candidate au descoperit încet unele dintre bazele genetice ale acestei boli, cu un raport inițial al primei gene asociate bolii, domeniul oligomerizării nucleotidice 2 (NOD2) în 2001. Alte gene au fost dezvăluite treptat și uneori neconvingător, inclusiv alte recunoașteri imune gene cum ar fi receptorul de tip toll-like 4 (TLR4). Cu toate acestea, primele publicații ale GWAS în această boală au relevat importanța SNP-urilor în gene nebănuite, inclusiv receptorul interleukinei 23 (IL23R) și gena autofagică ATG16L1. Aceste gene implică răspunsul la factorii de mediu, în special bacteriile și dieta. Metodologia GWAS continuă să dea rezultate importante pe baza genetică a acestei boli. Cu toate acestea, studiile privind interacțiunile dietetice rămân mult în urma dovezilor genetice.

Utilizarea cipurilor genetice și a bazelor de date GWAS în predicții personalizate de sănătate

Boala celiacă oferă un exemplu în care raportul menționat mai sus era de acord în rândul companiilor de testare cu servicii directe pentru consumatori. Boala celiacă reprezintă o intoleranță alimentară semnificativă, cu o rată de prevalență actuală de aproximativ 1 din 100 de persoane din populația generală. Această boală se caracterizează printr-o intoleranță pe tot parcursul vieții la gluten găsită în grâu, orz și secară și prin produse derivate din acestea. Cel mai eficient tratament pentru boala celiacă este nutrițional și remisiunea simptomelor poate fi bine întreținută în absența glutenului sau cu un consum sub un anumit prag. În prezent boala este de obicei diagnosticată fenotipic, odată ce simptomele s-au dezvoltat și necesită o biopsie a intestinului subțire pentru diagnostic confirmat. Cu toate acestea, studiile la gemeni oferă dovezi bune pentru baza genetică a bolii, 10% dintre rudele de gradul I fiind afectate și 75% concordanță între gemenii monozigoți.

Sunt implicate în mod clar mai multe gene, dar cea mai consistentă componentă genetică depinde de variantele genelor HAL-DQ (DQ2 și/sau DQ8). Principalele gene ale bolii celiace duc la o creștere de 7 ori a riscului de boală și pot fi diagnosticate destul de consecvent, atât la nivelul fenotipului, cât și la nivelul genotipului. Cele mai recente GWAS au furnizat date despre alte gene relevante pentru această boală. Ar exista un caz de diagnostic genetic precoce la familiile susceptibile, evitând suferința asociată cu prezența simptomelor.

Unde au apărut interpretări ușor diferite a fost locul în care o companie a tratat informații recente, iar cealaltă nu. Boala Crohn oferă un exemplu în care au existat neconcordanțe în diagnostic. Deși această boală a fost semnificativ gestionabilă în studiile GWAS, cu șanse foarte puternice de diagnostic precis al genelor, în mod individual există riscuri relative foarte scăzute. Acest lucru poate sugera importanța interacțiunilor de mediu.

Interacțiuni gen-dietă în boala Crohn

Baza genetică a bolii Crohn nu a fost la fel de ușor de caracterizat ca boala celiacă. Baza genetică este susținută, ca și în cazul bolii celiace, de studii efectuate pe gemeni. De exemplu, s-au demonstrat asocieri puternice de familie și aproximativ 44% concordanță între gemenii monozigoți. Deși genele cheie au fost dezvăluite de GWAS și alte abordări, ratele de probabilitate asociate cu alele individuale de risc nu sunt spectaculoase. În plus, în timp ce unele elemente dietetice cheie au fost dezvăluite, spre deosebire de boala celiacă, nu există o soluție „unică pentru toți”. De exemplu, produsele din grâu, lactatele, vinul roșu, porumbul, ciupercile și laptele de soia și iaurtul sunt alimente pentru care un număr de persoane raportează o exacerbare a riscului; cu toate acestea, există și o proporție de indivizi care raportează în mod consecvent că par să beneficieze de consumul regulat al unuia sau mai multor dintre aceste alimente. Cel puțin unele dintre aceste date aparent inconsistente, cum ar fi cele cu ciuperci, s-au dovedit a fi rezultatul interacțiunilor genă-dietă.

În acest exemplu, o variantă genetică într-un transportor molecular de solut, OCTN1, pare importantă pentru riscul bolii Crohn. Chiar și la populațiile în care nu este prezentată nicio asociere semnificativă statistic, cum ar fi în Noua Zeelandă, atunci când se introduce factorul capacității de a tolera ciupercile, acei indivizi cu intoleranță puternică la ciuperci au prezentat niveluri crescute ale variantei OCTN1, comparativ cu populația martor.

Experiența cu boala Crohn duce la prudență atunci când se interpretează informații dietetice despre această boală complexă. Există eforturi considerabile pentru a crește sensibilitatea și acuratețea informațiilor dietetice; cu toate acestea, cele mai exacte chestionare dietetice relevă un model tipic de alimentație pentru individ. Din analiza acestor date pentru o persoană cu boala Crohn, s-ar putea concluziona că o deficiență a produselor din grâu, lactate, vin roșu, porumb, ciuperci, lapte de soia și iaurt au dus la dezvoltarea bolii. Cu toate acestea, imaginea actuală pare să fie inversul complet al acestui lucru. Observația este că atunci când individul consumă aceste obiecte dietetice, simptomele bolii se dezvoltă și individul învață să evite alimentele care declanșează simptomele; acest lucru înseamnă că mai degrabă prezența decât absența acestor elemente duce la stabilirea simptomelor bolii. Acesta este inversul interpretării dietetice tradiționale și poate conduce la un mod diferit de a gândi studiile dietetice în asociere cu GWAS.

Cu siguranță, metodele eficiente își sporesc disponibilitatea. Este esențial ca aceste studii să fie efectuate dacă vrem cu adevărat să descoperim adevăratul rol al variantelor genetice și interacțiunea cu dieta și mediul în etiologia bolilor complexe.