În luna mai, am avut ocazia să ofer o prezentare la Universitatea din Deusto, în cadrul Conferinței despre evoluție și neuroștiințe. Conferința sa referit la axa intestin-creier pe o dietă ketogenică și implicațiile sale neurologice.

dieta ketogenică

Termenul de microbiom a fost atribuit în multe ocazii microbiologului Joshua Lederberg, câștigător al Premiului Nobel, în 2001. Dar, în anii 1960 s-a vorbit deja despre microbiotă atunci când modelele animale fără germeni și fără patogeni au fost încorporate în practici. laborator comun (1).

În 1988, microbiomul a fost definit în mod specific: „Comunitate microbiană caracteristică, ocupând un habitat rezonabil bine definit și având proprietăți fizico-chimice distincte” (2)

În 1986, Linda R. Hegstrand și colega ei Roberta Jean Hine au publicat un studiu de pionierat (3) în care s-au observat diferențe semnificative în nivelurile de histamină hipotalamică între animalele fără germeni și animalele crescute convențional. Pur și simplu, au arătat că microbii influențează chimia creierului.

Există argumente convingătoare că bacteriile există în jur de 3,5 miliarde de ani.

Această lungă istorie a dus la interacțiuni ecologice între microbi, care sunt pe scară largă diversă și flexibilă, de generație rapidă și dimensiuni mari ale populației, pe lângă proclivitatea lor pentru transferul orizontal de gene. Datorită apariției și a progreselor tehnologice rapide pentru identificarea și caracterizarea microbilor, în special abordările genomice, am aflat, în ultimele două decenii, că toate animalele, de la Hydra la oameni, sunt asociate stabil cu bacteriile.

Evoluția eucariotă probabil nu a văzut niciodată o perioadă fără prezența microbilor. Aprecierea crește prin faptul că animalele trăiesc într-o lume bacteriană (4), iar animalul nu mai poate fi văzut separat de microbii de care are nevoie pentru a subzista, a se reproduce și a evolua peste orar. În consecință, simbioză ca o componentă majoră a fitnessului și evoluției eucariote.

Animalele nu pot fi considerate izolat, ci doar ca o asociere de animale și simbionți (5).

Studiile funcționale au arătat că microorganismele joacă un rol important în dezvoltarea gazdei animale, funcțiile fiziologice și adaptarea. Un exemplu este că la om și la șoareci, microbiota intestinală afectează absorbția grăsimilor, ducând la creșterea sau pierderea în greutate, în funcție de compoziția bacteriană adăpostită de gazdă (6).

Intestinul mamiferelor reprezintă un ecosistem complex format dintr-un număr extraordinar de bacterii comensale rezidente care există în homeostazie cu sistemul imunitar al gazdei. Cel mai impresionant în această relație poate fi conceptul că gazda nu numai că tolerează, dar a evoluat pentru a necesita colonizarea de către microorganisme benefice, cunoscute sub numele de comensale, pentru diferite aspecte ale funcției și dezvoltării imune. Microbiota furnizează semnale critice care promovează maturarea celulelor și țesuturilor imune care duc la protecția împotriva infecțiilor de către agenții patogeni (7).

Intestinul uman, în special colonul, găzduiește aproximativ o mie de specii bacteriene care împreună reprezintă numărul astronomic de aproximativ 10 14 microorganisme (8).

Microbiomul este definit în principal de două filotipuri bacteriene: Bacteroidetes și Firmicutes, iar cantitățile de Proteobacteria, Actinomyces, Fusobacterium și Verrucomicrobia sunt relativ mici.

Bacteriile intestinale comensale vin frecvent în contact cu sistemul imunitar înnăscut al gazdei și pot traversa bariera epitelială în timpul eșantionării conținutului luminal de către celulele dendritice.

Modificările microbiotei pot fi rezultatul expunerii la diferiți factori de mediu, inclusiv dieta, toxinele, medicamentele și agenții patogeni. Dintre aceștia, agenții patogeni enterici au cel mai mare potențial de a provoca disbioză microbiană, în care agenții patogeni virali de origine alimentară pot declanșa inflamații locale și sistemice, modificând compoziția microbiotei și funcția de barieră, ca mecanism de dezvoltare a autoimunității, așa cum se arată în diabetul de tip 1 și în Distrugerea mediată de celule T a celulelor β pancreatice producătoare de insulină (9,10).

Când microbiota este modificată, vorbim de disbioză. Există mai multe moduri în care structura comunității microbiene poate fi influențată. Aceasta include genetică gazdă, dietă, infecție sau intervenții medicale (cum ar fi antibiotice). Antibioticele modifică structura microbiotei și, ulterior, relația de co-evoluție dintre sistemul nostru imunitar și simbionții pe care îi găzduim. Important, multe antibiotice au efecte de lungă durată asupra microbiotei, ducând la pierderea permanentă a unor organisme, în timp ce altele cresc și persistă.

Cercetări recente au început să identifice cauzalitatea dintre disbioză și progresia bolii (11).

După cum putem vedea, este o listă foarte extinsă. Cu toate acestea, în acest articol mă voi concentra asupra afecțiunilor neurologice.

Axa intestin-creier

Câștigătorul Premiului Nobel pentru fiziologie și medicină din 1908, Metchnikoff, a susținut că conținutul colonului, în special rezidenții săi microbieni, ar putea contribui la oboseală, melancolie și nevroze. Termenii de autointoxicare, stază intestinală și toxemie intestinală au fost adesea folosiți interschimbabil pentru a descrie un proces prin care toxinele derivate din intestin ar putea influența sănătatea sistemică. În timp ce unele autorități au susținut măsuri drastice, cum ar fi tratamentul, de exemplu, îndepărtarea chirurgicală a unor părți ale colonului, altele au preferat să nu provoace mai întâi rău, cum ar fi Metchnikoff, care a sugerat manipularea microbiotei intestinale prin consumul oral de specii specifice de producere a acidului lactic bacterii (12).

Autointoxicare revizuită
„Controlul dietei omului este ușor de realizat, dar stăpânirea asupra florei sale bacteriene intestinale nu este ... nenumăratele exemple de autointoxicare pe care le vedem în plimbările lor zilnice în viață sunt dovada acestui lucru. Acestea sunt cazurile care prezintă ... stare de rău, lipsă totală de ambiție, fiecare efort din viață este o povară, depresie mentală, de multe ori limitată la melancolie, atacuri frecvente de durere abdominală, nedeterminată, cu flatulență, atacuri bruște de diaree acută alternând perioade de constipație ... O adevărată luptă trebuie dusă și când această primă luptă mare se încheie cu victoria pentru Bacillus bulgaricus, aceasta trebuie să rămână pentru totdeauna pe gardă pe câmpul de luptă ... ”

Bond Stow, MD, privind autointoxicarea și Lactobacillus bulgaricus - Revista medicală de medicină și chirurgie, 1914

În anii 1860, medicul german Hermann Senator a ridicat ideea că boala sistemică, inclusiv tulburările de sănătate mintală, ar putea avea rădăcini în procesele intestinale „autoinfecțioase”.

Dovezi în creștere corelează microbiomul intestinal cu dezvoltarea și maturarea sistemului nervos central, care sunt reglementate de microbiotă, potențial prin răspunsuri la stres, neurotransmițători, căi neuroimune și endocrine.

Modulația ascendentă a SNC de către microbiom are loc în principal prin mecanisme neuroimune și neuroendocrine, implicând adesea nervul vag. Această comunicare este mediată de mai multe molecule derivate din microbi, inclusiv: acizi grași cu lanț scurt (SCFA), acizi biliari secundari (ACB) și metaboliți ai triptofanului. Aceste molecule propagă semnale în principal prin interacțiunea cu celulele enteroendocrine (CEE), celulele enterocromafine (ECC) și sistemul imunitar al mucoasei, dar unele traversează bariera intestinală, intră în circulația sistemică și pot traversa bariera hematoencefalică.

Stresul cronic poate avea efecte pe termen lung asupra compoziției microbiotei intestinale (13).

Cum este posibil?

Axa suprarenală reglează secreția de cortizol, iar cortizolul poate afecta celulele imune (inclusiv
secreție de citokine) atât local în intestin, cât și sistemic. Cortizolul poate modifica, de asemenea
permeabilitatea intestinală și funcția de barieră, pe lângă schimbarea compoziției microbiotei intestinale. Atât nervul vag, cât și modularea nivelurilor sistemice ale triptofanului sunt puternic implicate în transmiterea influenței microbiotei intestinale către creier.

Modul în care secrețiile tractului digestiv și ale altor organe ... sunt afectate de emoții puternice, este un alt exemplu excelent de acțiune directă a senzoriului asupra acestor organe, indiferent de voință sau de orice obicei util asociat.

Charles Darwin. Exprimarea emoțiilor la om și animale (1872)

Vedem cum compoziția și comportamentul microbiotei sunt influențate de diverși factori.

Modelele dietetice compuse din alimente nerafinate și un aport ridicat de „carbohidrați microbiotați accesibili” (MAC) s-au dovedit a sprijini creșterea microbilor specializați care produc acizi grași cu lanț scurt (SCFA): sursa de energie proeminentă pentru colonocitele umane și semnalizarea cheie molecule între microbiota intestinală și gazdă. cincisprezece

Modelul tipic al dietei occidentale, bogat în grăsimi nesănătoase, zahăr și fibre, reduce producția de acizi cu lanț scurt (SCFA), care mută metabolismul microbiotei gastrointestinale la producția de metaboliți dăunători, favorizând răspândirea bacteriilor asociate cu inflamație cronică.

SCFA contribuie la reglarea funcției imune sistemice, la răspunsul imun direct adecvat la agentul patogen și influențează rezoluția inflamației. 16

Bacteriile specifice au propria lor capacitate de a produce mulți hormoni neuroendocrini și compuși neuroactivi implicați în aspectele cheie ale neurotransmisiei, prin urmare, endocrinologia microbiană interconectează știința microbiologiei cu neurobiologia. De fapt, acidul γ-aminobutiric (GABA), principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central al mamiferelor (17), s-a dovedit a fi produs de tulpini de Lactobacilli și Bifidobacteria, mai precis de Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis și Bifidobacterium infantis. 18

Un important mediator al axei intestin-creier este serotonina (5-hidroxitriptamina 5-HT) care este produsă de celulele enterocromafine ale tractului gastro-intestinal. Este un metabolit al aminoacidului triptofan și joacă un rol cheie în reglarea diferitelor funcții, cum ar fi starea de spirit.

95% din serotonină este stocată în celulele enterocromafinei și neuronii enterici, în timp ce doar 5% se găsește în sistemul nervos central.

Cu toate acestea, serotonina periferică intestinală nu poate trece bariera hematoencefalică; Această serotonină acționează asupra lumenului, mucoasei, trombocitelor circulante și este foarte implicată în peristaltismul intestinal și antiinflamarea intestinală.

Cum funcționează dieta ketogenică pe axă?

Cetoza nutrițională ca instrument în terapia dietetică a apărut ca un mimic al postului. Hipocrate a detaliat un caz în care tratamentul unui pacient epileptic a implicat un regim complet de post. Dr. Arnold de Villanova, în secolul al XIII-lea, a declarat că „dieta este leacul pentru epilepsie”. Charles Radcliffe (1866) a recomandat o dietă bogată în ulei și grăsimi.

Cetonele pot furniza până la 70% din necesarul de energie al creierului, mai eficient decât glucoza. Sunt subproduse ale metabolismului grăsimilor și sunt produse în mitocondriile hepatice. Precursorul sintezei cetonice este acetil coenzima A (acetil CoA), care se formează prin β-oxidarea acizilor grași liberi din ficat. Acestea trec în circulație și sunt absorbite de țesuturile extrahepatice.

Cetoza menține glutamatul la niveluri optime. Glutamatul este un neurotransmițător excitator al sistemului nervos central (SNC). Este legat de funcții cum ar fi senzoriale, motorii, cognitive, emoționale, neuroplasticitate și informații de învățare.Cronic cresc, este inflamator, hiperstimulează celulele creierului și scade GABA. Acetoacetatul de cetonă protejează împotriva toxicității glutamatului și scade markerii morții celulare induse de glutamat.

BDFN: factor neurotrofic derivat din creier, este o proteină care reglează creșterea conexiunilor neuronale din creier. Nivelurile scăzute sunt asociate cu Alzheimer, depresie, schizofrenie și boala Huntington. Dieta ketogenică reglează în sus BDNF care scade neurodegenerarea prin susținerea creșterii și dezvoltării continue a conexiunilor neuronale - neuroplasticitate. 19

Restricționând carbohidrații sau postul, este posibil să scăpați de anumite specii bacteriene din intestin, în timp ce le îmbogățiți pe altele. Două specii de bacterii, Akkermansia și Parabacteriodes, au fost semnificativ crescute în dieta ketogenică. Akkermansia este un microb benefic care afectează pozitiv metabolismul glucozei, metabolismul lipidelor și imunitatea intestinală. Parabacteroidele pot avea efecte antiinflamatoare.

Aceste bacterii conduc la o producție scăzută de γ-glutamil transpeptidază de către microbiomul intestinal, enzima catalizează transferul grupărilor funcționale de γ-glutamil de la molecule precum glutation la un acceptor care poate fi un aminoacid care formează glutamat. douăzeci

Se presupune că aminoacizii ketogenici γ-glutamilați au proprietăți de transport peste bariera hematoencefalică, diferiți de formele non-γ-glutamilate: această proprietate este implicată în biosinteza glutamatului și GABA. douăzeci și unu

Într-un studiu s-a constatat că pacienții cu epilepsie aveau un dezechilibru al microbiotei intestinale înainte de a începe dieta ketogenică. Cu o cantitate mai mare de proteobacterii patogene (Escherichia, Salmonella și Vibrio) care au scăzut odată cu dieta. 22

Cheia rezistenței la insulină pentru un creier bolnav?

Este o afecțiune complet reversibilă în care celulele corpului devin insensibile la semnalul de insulină, concepute pentru a extrage glucoza (zahărul) din sânge și a o transporta în celule (energie). Avem receptori pentru insulină în regiunile implicate în procesul de învățare și memorie, cum ar fi hipocampul și cortexul cerebral.

Insulina poate afecta țesuturile periferice și regiunile SNC direct sau poate traversa bariera hematoencefalică prin receptorii de insulină. Următorul studiu arată relația dintre diabetul de tip II și creșterea bolii Alzheimer.

După cum am explicat într-un articol anterior, insulina are un efect dublu în creier: pe de o parte, stimulează eliberarea neuronală de Aβ și, pe de altă parte, participă la acumularea extraneuronală de Aβ prin concurență cu enzimele degradante ale insulină. În consecință, avem o creștere a Aβ în creier. Deficitul de insulină și rezistența la insulină duc la stres oxidativ, plierea greșită a proteinelor și neuroinflamare.

Insulina poate modula, de asemenea, activitatea neurotransmițătorilor acetilcolină și norepinefrină, despre care se știe că joacă un rol în cunoaștere.

Deși dovezile din studiile clinice sunt timide, interesul față de dieta ketogenică, atât ca tratament, cât și utilizarea sezonieră, raportează din ce în ce mai multe rezultate pozitive. Rămâne să clarificăm că toate tratamentele sunt individuale, microbiomul nostru este așa și acest articol nu pretinde universalitatea unei diete, ci mai degrabă lărgimea punctelor de vedere ale celor care, din cauza părtinirii, fricii sau intereselor mai mici decât nobile, califică cetoza ca fiind un pericol pentru viață. Aceasta este falsă și periculoasă. Evoluția noastră o dovedește. Și sezonalitatea noastră.

Fiecare terapeut trebuie să aibă ca valoare maximă ceea ce aduce beneficii pacientului. Ego-ul nu are loc și nici nu va avea pentru cei care caută binele celuilalt.