copiilor

  • Subiecte
  • rezumat
  • Ipoteză:
  • Metode:
  • Rezultate:
  • Concluzie:
  • Introducere
  • Subiecte și metode
  • Subiecte
  • Parametrii clinici
  • Mostre de sânge
  • Analiza statistică
  • Rezultate
  • Deficitul de 25 (OH) D este asociat cu scăderea sensibilității la insulină
  • Deficitul de 25 (OH) D este asociat cu niveluri îmbunătățite ale mediatorilor inflamatori circulanți
  • Grupul de mediatori inflamatori distinge 25 de copii obezi cu deficit de (OH) D.
  • Discuţie
  • Informatie suplimentara
  • Fișiere PDF
  • Informatie suplimentara

Subiecte

  • Calciul și vitamina D
  • Inflamaţie
  • Obezitatea
  • Pediatrie

rezumat

Ipoteză:

Obezitatea infantilă este însoțită de inflamație sistemică de grad scăzut, care contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină și a complicațiilor cardiovasculare mai târziu în viață. Deoarece vitamina D prezintă funcții imunomodulatoare profunde și deficitul de vitamina D este foarte răspândit în obezitatea infantilă, am emis ipoteza că deficitul de vitamina D în obezitatea copiilor coincide cu o inflamație sistemică îmbunătățită și o sensibilitate redusă la insulină.

Metode:

Într-un studiu transversal pe 64 de copii obezi și 32 de copii sănătoși cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, a fost realizat un profil complet de 32 de mediatori inflamatori circulanți, împreună cu o evaluare a nivelurilor de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) și măsuri pentru sensibilitate la insulină. .

Rezultate:

Insuficiența severă de vitamina D, care este, de asemenea, cunoscută sub numele de deficit de vitamina D, a fost definită ca un nivel de 25 (OH) D .537,5 nmol l -1 și a fost foarte răspândită la copiii obezi (56%) comparativ cu controalele sănătoase (16%). De-a lungul studiului, 25 de copii cu deficiență de D (OH) au fost comparați cu ceilalți copii, incluzând insuficiența de 25 (OH) D (37,5-50 nmol l –1) și suficienți 25 de copii (OH) D (50 nmol l –1 ) În primul rând, 25 de copii obezi cu deficit de (OH) D au prezentat o sensibilitate mai mică la insulină decât alți copii obezi, măsurată printr-un indice de control al sensibilității la insulină cantitativ mai mic. În al doilea rând, asocierea dintre deficitul de 25 (OH) D și rezistența la insulină în obezitatea infantilă a fost confirmată cu analize de regresie multiplă. În al treilea rând, 25 de copii obezi cu deficit de D (OH) au prezentat niveluri mai ridicate de mediatori inflamatori cathepsina S, kemerina și molecula de adeziune vasculară solubilă (sVCAM), comparativ cu ceilalți copii obezi. În cele din urmă, analiza ierarhică a grupului a relevat o supra-reprezentare a deficitului de 25 (OH) D la copiii obezi care exprimă grupuri de mediatori inflamatori cu niveluri ridicate de catepsină S, sVCAM și kemerin.

Concluzie:

Deficitul de 25 (OH) D în obezitatea infantilă a fost asociat cu o inflamație sistemică crescută și sensibilitate scăzută la insulină. Nivelurile ridicate de catepsină S și sVCAM pot reflecta activarea unei căi pro-inflamatorii, pro-diabetice și aterogene, care ar putea fi inhibată de suplimentarea cu vitamina D.

Introducere

Vitamina D este un nutrient cheie implicat în diferite procese fiziologice alături de metabolismul osos. 1 Versatilitatea vitaminei D este ilustrată de expresia pe scară largă a receptorului vitaminei D și a mecanismului molecular pentru a converti 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D), care este principala formă circulantă a vitaminei D, în 1 Biologic activ, 25 -dihidroxivitamina D. 1, 2 În concordanță cu rolul său de nutrient cheie, nivelurile insuficiente de 25 (OH) D (1) au fost asociate cu diferite boli, inclusiv boli inflamatorii intestinale, boli infecțioase și tulburări cardiovasculare. 1, 2, 3 Recent, o asociere între 25 (OH) D insuficiență și scăderea sensibilității la insulină la copiii obezi a fost adăugată pe listă. 4 Asocierea între 25 (OH) D insuficiență și dezvoltarea diabetului de tip 2 a fost evidențiată într-un studiu prospectiv amplu de cohortă a populației la adulți. 5 5

Deoarece un indice de masă corporală (IMC) mai mare duce la niveluri mai mici de 25 (OH) D, posibil prin sechestrarea vitaminei D în țesutul adipos, insuficiența 6 25 (OH) D este endemică în obezitatea infantilă. 4 Pentru a investiga consecințele deficienței severe de 25 (OH) D, cunoscută sub numele de deficit de 25 (OH) D, deficiența de 25 (OH) D a fost definită ca un nivel de 25 (OH) D 37,5 nmol l - 1, în conformitate cu cu studii anterioare. 7, 8, 9, 10 În mod surprinzător, 51% dintre copiii obezi din SUA prezintă un deficit de 25 (OH) D, comparativ cu 9% din toți copiii din SUA 8

Deficitul de 25 (OH) D poate afecta homeostazia glucozei în mai multe moduri. În primul rând, deoarece vitamina D joacă un rol cheie în metabolismul calciului și secreția de insulină este un proces dependent de calciu, s-a presupus că deficitul de 25 (OH) D împiedică secreția de insulină de către celulele β într-un mod dependent de calciu. 11 În al doilea rând, deficiența de 25 (OH) D a fost asociată cu o scădere a acțiunii insulinei periferice, fie prin expresia redusă a receptorului de insulină sau prin deteriorarea semnalizării receptorului de insulină din aval. 11 În al treilea rând, vitamina D este cunoscută pentru funcțiile sale imunomodulatoare. 12 Având în vedere efectele dăunătoare ale inflamației sistemice asupra rezistenței la insulină în obezitate, 13 s-a propus ca deficitul de 25 (OH) D să agraveze rezistența la insulină în obezitate printr-o inflamație sistemică îmbunătățită. 11, 14

Aici ne concentrăm asupra ultimei ipoteze. Într-un studiu transversal pe 64 de copii obezi și 32 de copii cu vârstă sănătoasă și sex control, am analizat nivelurile circulante de 25 (OH) D și 32 de mediatori inflamatori sistemici, împreună cu măsurile pentru sensibilitatea la insulină. Din câte știm, acesta este primul studiu care realizează un profil complet al mediatorilor inflamatori în raport cu starea 25 (OH) D, arătând că deficitul de 25 (OH) D în obezitatea copiilor este însoțit de sensibilitate redusă la insulină și îmbunătățirea inflamației sistemice.

Subiecte și metode

Subiecte

Obezitatea infantilă a fost definită ca un IMC> 2,5 sd din IMC mediu pentru vârstă și sex (IMC-sd), în conformitate cu definiția internațională a obezității infantile ca un IMC> 30 kg m –2 proiectat la vârsta de 18 ani. 13, 15, 16 Într-un studiu transversal, 64 de copii obezi și 32 de martori sănătoși de vârstă și sex cu IMC-sd –1 (15 ng ml –1), 25 (OH) insuficiența D a fost definită ca un nivel de 25 (OH) D între 37,5 și 50 nmol l –1 (15-20 ng ml –1) și un nivel de 25 (OH) D 50 nmol l –1 a fost clasificat ca fiind suficient, conform studiilor și ghidurilor internaționale internaționale 3, 7, 8, 9, 10, 17 Un pacient cu deficit de 25 (OH) D și un pacient suficient de obez au raportat utilizarea medicamentelor orale sensibilizante la insulină (metformin). Niciunul dintre copii nu a raportat utilizarea suplimentelor de 25 (OH) D. S-a obținut consimțământul scris în scris de la toți copiii și părinții lor. Studiul a fost aprobat de comisia instituțională de revizuire etică medicală (METC 09/217K).

Parametrii clinici

Pentru măsurători de impedanță bioelectrică (procentul total de grăsime corporală), a fost utilizat un analizor de bioimpedanță mână-picior, conform instrucțiunilor producătorului (Analizator Model BIA 101; Akern Srl, Florența, Italia). Tonul pielii a fost clasificat ca deschis, mediu și întunecat. 18 Circumferința taliei sd pentru vârstă și sex a fost calculată utilizând metoda LMS a lui Cole și date din studiul de creștere național olandez. 16, 19

Mostre de sânge

Probele de sânge au fost prelevate în tuburi de heparină de sodiu postind peste noapte. Nivelurile de 25 (OH) D au fost măsurate cu un test Elecsys Vitamina D Total, măsurând 25 (OH) D 2 și 25 (OH) D 3 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). 20 de niveluri de osteocalcină subcarboxilată și carboxilată au fost determinate folosind kituri ELISA (Takara MK111 și MK118, Takara Bio SUA, Madison, WI, SUA). Nivelurile totale de osteocalcină reprezintă suma osteocalcinei carboxilate și subcarboxilate. Testele de laborator de rutină au inclus glucoza în repaus alimentar, insulina în repaus alimentar, trigliceridele, colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată și joasă (HDL și LDL) și nivelurile de proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată (hsCRP). Verificarea cantitativă a indicelui de sensibilitate la insulină (QUICKI) și evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR) au fost calculate așa cum s-a descris anterior. 21 Mediatorii inflamatori circulanți au fost măsurați în plasmă utilizând un imunoanaliză multiplex recent dezvoltată și validată. 22

Analiza statistică

De-a lungul articolului, 25 de copii obezi cu deficit de D (OH) (n = 36) au fost comparați cu (în) suficienți copii obezi (n = 28) pentru a studia efectul nivelurilor foarte scăzute de 25 (OH) D asupra copiilor obezi. Apoi, (în) suficienți copii obezi au fost comparați cu (în) suficiente controale sănătoase (n = 27), pentru a studia efectul obezității. Rețineți că cei cinci copii cu control deficitar și sănătos au fost excluși din alte analize, deoarece acest grup a fost considerat prea mic pentru a fi comparat cu copiii cu deficit de obezitate (Figura 1).

Imagine la dimensiune completă

Deoarece majoritatea parametrilor clinici și mediatorii inflamatori au arătat o distribuție non-parametrică, testele Mann-Whitney U sau testul exact al lui Fisher, dacă este cazul, au fost utilizate pentru a evalua diferențele dintre grupuri. Corecția Benjamini și Hochberg pentru rata de descoperire falsă a fost utilizată pentru a corecta valorile P pentru teste multiple. 13 O analiză de regresie liniară multiplă a fost efectuată pentru a examina relația dintre QUICKI și starea 25 (OH) D, corectând IMC-sd, vârstă, sex, tonusul pielii și osteocalcină subcarboxilată. În mod similar, a fost evaluată relația dintre mediatorii inflamatori și statusul 25 (OH) D, corectând IMC-sd, vârstă și sex.

Analizele statistice au fost efectuate cu SPSS 15.0 pentru Windows (SPSS, Chicago, IL, SUA) și R, un mediu software gratuit pentru calculul statistic și grafică. 23 Analiza ierarhică nesupravegheată a profilurilor mediatorului inflamator a fost efectuată după cum s-a descris recent 13, folosind pachetul Pvclust. 24

Rezultate

Deficitul de 25 (OH) D este asociat cu scăderea sensibilității la insulină

Deficitul de 25 (OH) D a arătat o prevalență de 56% la copiii obezi, comparativ cu 16% la copiii sănătoși (Tabelul 1, Figura 1a). Starea 25 (OH) D a copiilor obezi părea relevantă, deoarece copiii obezi deficienți (adică 25 (OH) D deficienți, n = 36) au arătat o sensibilitate mai mică la insulină decât (in) suficienți copii obezi (adică 25 (OH) D (in) suficient, n = 28), măsurat prin QUICKI mai mic și HOMA-IR mai mare (Tabelul 1, Figura 1b), care sunt markeri surogat ai sensibilității la insulină. 21 Diferențele sensibilității la insulină nu pot fi explicate prin parametri clinici precum vârsta, sexul, IMC-sd, circumferința taliei sd (o măsură pentru adipozitatea viscerală 25), procentul de grăsime, profilul lipidic și sezonul de incluziune, care au fost comparabile între deficiente și ( în) suficienți copii obezi (Tabelul 1, Figura 1c).

Masă completă

Masă completă

Pentru a studia efectul obezității independent de deficitul de 25 (OH) D, au fost, de asemenea, evaluate diferențele în mediatorii inflamatori circulanți între (in) suficienți copii obezi și sănătoși. La (în) copii obezi suficienți, s-au observat niveluri mai ridicate de interleukină-18 (IL-18), factor de creștere hepatică (HGF), leptină, factor de creștere epidermică (EGF) și receptor 2 al factorului de necroză tumorală (TNF) -R2), și niveluri mai mici de inhibitor al activatorului de plasminogen 1 (PAI-1) (Tabelul 2). După corectarea testelor multiple, diferențele dintre leptină, EGF, TNF-R2 și PAI-1 au rămas semnificative, în timp ce IL-18 și HGF au prezentat o tendință (P = 0,07 și, respectiv, 0,05). În general, efectul deficitului de 25 (OH) D asupra mediatorilor inflamatori circulanți în obezitatea infantilă a apărut diferit de efectul obezității în sine. Deși obezitatea a fost asociată cu niveluri modificate de leptină, EGF, TNF-R2, PAI-1, IL-18 și HGF, potrivit unui studiu recent, deficitul de 13 25 (OH) D în obezitatea infantilă a coincis cu niveluri mai mari de catepsină S, quemerină, RBP-4 și sVCAM.

Pentru citokinele IL-6, IL-10 și TNF-a; adipokine, adiponectină, adipsină, proteina de legare a acizilor grași 4 (FABP-4), factorul inhibitor al migrării macrofagelor (MIF), proteina chemotactică monocitică-1, (CCL2), omentina, rezistina, inhibitorul metaloproteinazei tisulare 1 (TIMP-1) și trombopoietina; și alți mediatori inflamatori chimiocina (motiv CXC) ligand-8 (CXCL8), proteina de legare RAGE extracelulară recent identificată (EN-RAGE), proteina indusă de IFN-gamma 10, (CXCL10), factorul de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF), proteine ​​inflamatorii macrofage 1α, (CCL3), proteine ​​inflamatorii macrofage 1β, (CCL4), CD14 solubil, moleculă de adeziune intercelulară solubilă (sICAM), receptorul TNF 1 (TNF-R1) și boala vasculară a factorului de creștere endotelial (VEGF), fără diferențe între 25 (OH) cu deficit de D și (in) suficienți pacienți obezi sau între (in) suficienți copii obezi și sănătoși (Tabelul suplimentar 2).

Analiza de regresie liniară multiplă la toți copiii a susținut dependența de 25 (OH) D de catepsină S, chemerină și sVCAM: catepsina S și sVCAM depindea de starea 25 (OH) D, chiar și atunci când a fost ajustată pentru IMC-sd, vârstă și sex, în timp ce quimmerin nivelurile au arătat o tendință spre dependența de 25 (OH) D (P = 0,08; Tabelul 2). Nivelurile RBP-4 nu depindeau de starea 25 (OH) D după ajustarea pentru posibilii confundanți menționați anterior (P = 0.160). În concluzie, deficitul de 25 (OH) D în obezitatea infantilă a fost asociat cu niveluri îmbunătățite de mediatori inflamatori circulanți, în special catepsină S, quemerină și sVCAM.

Grupul de mediatori inflamatori distinge 25 de copii obezi cu deficit de (OH) D.

Ca o abordare alternativă pentru a studia asocierea dintre deficitul de 25 (OH) D și inflamația, profilurile mediatorului inflamator al copiilor obezi au fost supuse unei analize ierarhice de grup. Interesant este că catepsina S și sVCAM, mediatorii inflamatori asociați cel mai puternic cu deficiența de 25 (OH) D (vezi mai sus), au arătat o probabilitate de convulsie de 65%, ceea ce indică o grupare robustă (Figura 2a). 13 Au format un grup mediator inflamator împreună cu TIMP-1, leptină, quemerină, rezistină, sICAM și PAI-1, care distinge două grupuri de copii obezi (Figura 2b). Grupul I a reprezentat un grup mixt, care a inclus copii deficienți și (insuficienți). Grupul II conținea copii obezi preponderent deficienți (P = 0,008). Luată împreună, analiza cluster a mediatorilor inflamatori a subliniat legătura dintre deficitul de 25 (OH) D și inflamație. La copiii obezi care exprimă grupuri de mediatori inflamatori cu niveluri ridicate de catepsină S, sVCAM și kemerin, deficitul de 25 (OH) D a fost supra-reprezentat.

Imagine la dimensiune completă

Discuţie