Efectul hipotermiei combinat cu magneziu și tirilazad într-un model experimental de ischemie cerebrală difuză *

Efectul terapiei combinate cu hipotermie, magneziu și tirilazad într-un model experimental de ischemie cerebrală difuză

M. Sánchez-Casado 1; M.J. Sánchez-Ledesma 2; J.M. Gonçalves-Estella 2; M.M. Abab-Hernández 3; G. García-4 martie; J. Broseta-Rodrigo 5

1 Secție de terapie intensivă. Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina. Toledo. Spania.
2 Departamentul de chirurgie. Divizia de Neurochirurgie. Universitatea din Salamanca. Salamanca. Spania.
3 Departamentul de biologie celulară și anatomie patologică. Universitatea din Salamanca. Salamanca. Spania.
4 Departamentul de chirurgie. Divizia de Neurochirurgie. Universitatea din Valencia. Valencia. Spania.
5 Departamentul de Chirurgie. Divizia de Neurochirurgie. Universitatea din Salamanca. Salamanca. Spania.

Cuvinte cheie: hipotermie, ischemie cerebrală, magneziu, neuroprotecție, neuroprotectori, tirilazad.

Cuvinte cheie: hipotermie, ischemie cerebrală, magneziu, neuroprotecție, neuroprotectori, tirilazad.

Au fost folosiți 28 de șobolani Wistar adulți, cu greutatea cuprinsă între 300 și 450 g. În orice moment au fost respectate legile privind manipularea și experimentarea animalelor în vigoare în țara noastră.

Monitorizare configurare și controale

Model experimental al ischemiei cerebrale globale

Grupuri de tratament

Odată ce a început reperfuzia, șobolanii au fost repartizați aleatoriu fiecăruia dintre următoarele trei grupuri de tratament:

- Grupa I: vehicul plus normotermie (n = 10).

- Grupa II: vehicul plus hipotermie (n = 10).

- Grupa III: mesilat de tirilazad plus sulfat de magneziu cu hipotermie (n = 8).

Hipotermia (temperatura de bază: 32-33 ° C) a fost aplicată timp de două ore și a fost realizată prin îndepărtarea lămpii incandescente și aplicarea pachetelor de gheață pe cap și pe piept. În timpul răcirii-reîncălzirii, s-a administrat bromură de pancuroniu (0,3 mg/kg intravenos) pentru a preveni frisoanele. Sulfatul de magneziu și mesilatul de tirilazad (Pharmacia & Upjohn Company, Michigan, SUA) au fost administrate intravenos timp de 15 minute, cu o doză la începutul reperfuziei și a doua doză la 2 ore după inducerea ischemiei. Dozele de sulfat de magneziu au fost de 1 mmol/kg, iar cele de tirilazad mesilat de 3 mg/kg.

Perioada de recuperare

Sacrificiu și necropsie

Datele cantitative sunt exprimate ca medie ± deviație standard. Datele sunt comparate analizând varianța într-un mod. Ulterior, se efectuează analize post hoc, cum ar fi testul Dunnet și testul Bonferroni. Dacă nu sunt îndeplinite condițiile de aplicare a varianței, se folosește testul Kruskal-Wallis. În toate cazurile se utilizează un nivel p ®)).

S-a făcut o repartizare aleatorie, cu 10 șobolani valabili în grupul I (normotermie), 10 șobolani în grupul II (hipotermie) și 8 șobolani în III (hipotermie plus medicamente). Greutatea șobolanilor a fost de 397,7 ± 35,5 g pentru grupa I, 379,0 ± 45,9 g pentru grupa II și 421,3 ± 19,5 g pentru grupa III, fără a găsi diferențe semnificative. Timpul de ventilație mecanică a variat între 3,0 și 6,3 ore, cu valori de 4,58 ± 1,28 ore pentru grupa I, 5,05 ± 0,45 ore în grupa II și 4, 48 ± 0,37 ore în grupa III, fără diferențe semnificative. În timp ce timpurile de ischemie și hipotermie au fost fixate în experiment, variabilitatea în trezire a prezentat diferențe deosebite, indiferent de aplicarea sau nu a hipotermiei. Doza suplimentară de tiopental a fost administrată doar la 50% din șobolanii din grupul I. Cantitatea de sânge prelevată pentru a atinge o presiune arterială medie de 45 mmHg a fost în medie de 3,84 ± 1,11 ml pentru toate cele trei grupuri, fără diferențe semnificative între ele (3,73 ± 0,98 ml în grupa I, 4,08 ± 1,11 ml în grupa II și 3,57 ± 1,79 ml în grupa III).

efectul

Figura 1. Numărul de neuroni viabile luând în considerare hipocampul într-un mod global (media ambelor părți). NS: nu semnificativ

Figura 2. Diferențele în numărul de neuroni viabile între grupuri luând în considerare fiecare parte a hipocampului.

Astfel, asistăm la o mare eficacitate a combinației farmacologice cu hipotermia în conservarea neuronală, depășind singura hipotermie, cea mai eficientă măsură neuroprotectoare cunoscută. Deoarece magneziul și tirilazadul cresc neuroprotecția hipotermiei, unii autori indică posibilitatea ca mecanismul neuroprotector indus de hipotermia 8 să nu fie nici antioxidant (tirilazad) 9, nici anti-excitotoxic (magneziu) 10 .

Hipotermia a reușit să mențină o tendință în favoarea conservării neuronale în ceea ce privește normotermia, deși nu s-au obținut rezultate semnificative statistic. Durata hipotermiei ar trebui să fie legată de gravitatea leziunii 11, deci poate că ar fi trebuit să prelungim timpii ischemici, sau s-ar putea să fie suficientă creșterea eșantionului.

Declarația de conflict de interese

Autorii nu au declarat niciun conflict de interese.

* Acest articol este un rezumat al tezei de doctorat prezentată în iulie 2004 la Universitatea din Salamanca, cu calificarea de „Outstanding Cum Laude”. Nu a fost finanțat de niciun laborator sau de nicio altă companie privată.

1. Lipton P. Celula moarte ischemică în neuronii cerebrali. Physiol Rev. 1999; 79: 1431-568. [Link-uri]

2. Curfman GD. Hipotermie pentru protejarea creierului. N Eng J Med. 2002; 346: 546. [Link-uri]

3. Bartus RT, Dean RL, Mennerick S, Eveleth D, Lynch G. Ordonarea temporală a evenimentelor patogene după ischemie globală tranzitorie. Brain Res. 1998; 790: 1-13. [Link-uri]

4. Muñoz-Torrero JJ, Mora FJ, Dezez Tejedor E. Tratamentul specific al infarctului cerebral acut. Prezent și viitor. Rev Neurol. 2000; 30: 959-82. [Link-uri]

5. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Monoterapia cu dextrometorfan sau tirilazad - dar nu o combinație a ambelor - îmbunătățește rezultatul după ischemie cerebrală focală tranzitorie la șobolani. Exp Brain Res. 1998; 122: 121-7. [Link-uri]

6. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Efectele neuroprotectoare ale terapiei combinate cu tirilazad și magneziu la șobolanii supuși ischemiei cerebrale focale reversibile. Neurochirurgie. 1999; 44: 163-72. [Link-uri]

7. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S, Baethmann A, Reulen HJ. Terapia combinată cu medicamente și hipotermia ușoară: o strategie de tratament promițătoare pentru ischemia cerebrală reversibilă, focală. Accident vascular cerebral. 1999; 30: 1891-9. [Link-uri]

8. Chopp M, Knight R, CD Tidwell, Helpern JA, Brown E, Welch KM. Efectele metabolice ale hipotermiei ușoare asupra ischemiei cerebrale globale și recirculării la pisică: comparație cu normotermia și hipertermia. J Cereb Flux de sânge Metab. 1989; 9: 141-8. [Link-uri]

9. Kavanagh RJ, Kam PC. Lazaroizi: eficacitatea și mecanismul de acțiune al 21-aminosteroizilor în neuroprotecție. Fr J Anaesth. 2001; 86: 110-9. [Link-uri]

10. Miles AN, Majda BT, Meloni BP, Knuckey NW. Administrarea intravenoasă postischemică de sulfat de magneziu inhibă moartea neuronală a hipocampului CA1 după ischemie globală tranzitorie la șobolani. Neurochirurgie. 2001; 49: 1443-50; discuția 1450-1. [Link-uri]

11. Shann F. Hipotermie pentru leziuni traumatice ale creierului: cât de curând, cât de rece și cât timp? Lancet. 2003; 362: 1950-1. [Link-uri]

12. Muir KW, Lees KR. Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu sulfat de magneziu intravenos în accident vascular cerebral acut. Accident vascular cerebral. 1995; 26: 1183-8. [Link-uri]

13. Van der Worp HB, Kappelle LJ, Algra A, Bar PR, Orgogozo JM, Ringelstein EB, și colab. Anchetatorii TESS; TESS II Anchetatori. Efectul mesilatului de tirilazad asupra volumului de infarct al pacienților cu AVC ischemic acut. Neurologie. 2002; 58: 133-5. [Link-uri]

14. Dube L, Granry JC. Utilizarea terapeutică a magneziului în anestezie, terapie intensivă și medicină de urgență: o revizuire: [L'usage therapeutique du magnesium en anesthesiologie, reanimation și medecine d'urgence]. Poate J Anaesth. 2003; 50: 732-46. [Link-uri]

15. Muir KW, Lees KR. Optimizarea dozei de sulfat de magneziu intravenos după accident vascular cerebral acut. Accident vascular cerebral. 1998; 29: 918-23. [Link-uri]

16. Înălțimea BM, înălțimea BT. Interacțiunile Mg și K pe vasele cerebrale: Aspecte în vederea accidentului vascular cerebral-Revizuirea stării actuale și a noilor descoperiri. Magneziu. 1983; 3: 195-211. [Link-uri]

17. De Courten-Myers GM, Myers RE, Schoolfield L. Hiperglicemia mărește dimensiunea infarctului în ocluzia cerebrovasculară la pisici. Accident vascular cerebral. 1988; 19: 623-30. [Link-uri]

18. Auer RN. Terapie combinată cu U74006F (tirilazad mesilat), MK-801, insulină și diazepam în ischemia tranzitorie a creierului anterior. Neurol Res. 1995; 17: 132-6. [Link-uri]

19. Blair JL, Warner DS, Todd MM. Efecte ale magneziului plasmatic crescut versus calciu asupra leziunii ischemice cerebrale la șobolani. Accident vascular cerebral. 1989; 20: 507-12. [Link-uri]

20. Izumi Y, Roussel S, Pinard E, Seylaz J. Reducerea volumului infarctului de magneziu după ocluzia arterei cerebrale medii la șobolani. J Cereb Flux de sânge Metab. 1991; 11: 1025-30. [Link-uri]

21. Marinov MB, Harbaugh KS, Hoopes PJ, Pikus HJ, Harbaugh RE. Efectele neuroprotectoare ale preischemiei sulfat de magneziu intraarterial în ischemia cerebrală focală reversibilă. J Neurosurg. 1996; 85: 117-24. [Link-uri]

22. Wolf G, Keilhoff G, Fischer S, Hass P. Magneziul aplicat subcutanat protejează fiabil împotriva neurodegenerării și convulsiilor mediate de N-metil-d-aspartat (NMDA) induse de chinolinat la șobolani: Există implicații terapeutice. Neurosci Lett. 1990; 117: 207-11. [Link-uri]

23. Siesjö¶ BK. Fiziopatologia și tratamentul ischemiei cerebrale focale: partea II. Mecanism de deteriorare și tratament. J Neurosurg. 1992; 77: 337-54. [Link-uri]

24. Thordstein M, Bagenholm R, Thiringer K, Kjellmer I. Eliminatori ai radicalilor liberi de oxigen în combinație cu ameliorarea magneziului leziuni cerebrale hipoxico-ischemice perinatale la șobolan. Pediatr Res. 1993; 34: 23-6. [Link-uri]

25. Vaagenes P, Safar P, Moossy J, Rao G, Diven W, Ravi C, și colab. Asfixierea versus fibrilația ventriculară stop cardiac la câini. Diferențele efectelor de resuscitare cerebrală - un studiu preliminar. Resuscitare. 1997; 35: 41-52. [Link-uri]

26. Lee EJ, Ayoub IA, Harris FB, Hassan M, Ogilvy CS, Maynard KI. Mexiletina și magneziul, în mod independent, dar nu combinate, protejează împotriva ischemiei cerebrale focale permanente la șobolanii Wistar. J Neurosci Res. 1999; 58: 442-8. [Link-uri]

27. Milani H, Lepri ER, Giordani F, Favero-Filho LA. Clorura de magneziu singură sau în combinație cu diazepam nu reușește să prevină deteriorarea hipocampului în urma ischemiei tranzitorii a creierului. Braz J Med Biol Res.1999; 32: 1285-93. [Link-uri]

28. Mikami C, Suzuki M, Tsuiki K, Ogawa A. Efectul nicardipinei și magneziului asupra infarctului cerebral - tehnica perfuziei suprafeței creierului. Cerebrovasc Dis. 2001; 11: 44-50. [Link-uri]

29. Oktem IS, Menku A, Akdemir H, Kontas O, Kurtsoy A, Koc RK. Efectul terapeutic al mesilatului de tirilazad (U-74006F), al manitolului și al combinației acestora asupra ischemiei experimentale. Res Exp Med (Berl). 2000; 199: 231-42. [Link-uri]

30. Gross CE, Kimelberg HK, Raymond-Russell S, Stand C, Bednar MM. Terapia adjuvantă întârziată cu 21-aminosteroidul U74006F și blocantul canalului anionic L644-711 nu îmbunătățește rezultatul după terapia trombolitică într-un model de iepure de accident vascular cerebral tromboembolic. Surg Neurol. 1997; 47: 60-5; discuția 66-7. [Link-uri]

31. Del Pilar Fernández M, Meizoso MJ, Lodeiro MJ, Belmonte A. Efectul desmetil tirilazadului, maleatului de dizocilpină și nimodipinei asupra activității oxidului nitric sintazic al creierului și a monofosfatului ciclic de guanozină în timpul ischemiei cerebrale la șobolani. Farmacologie. 1998; 57: 174-9. [Link-uri]

32. Hickenbottom SL, Grotta J. Terapie neuroprotectoare. Semin Neurol. 1998; 18: 485-92. [Link-uri]

33. Magneziu pentru accident vascular cerebral acut (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial) studiu controlat randomizat. Lancet. 2004; 363: 439-45. [Link-uri]

34. Administrarea intravenoasă de magneziu în accidentul vascular cerebral acut: un studiu randomizat dublu-orb. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 11-5. [Link-uri]

35. Tirilazad pentru accident vascular cerebral ischemic acut. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 4: CD002087. [Link-uri]

36. Tirilazad mesilat în accident vascular cerebral ischemic acut: o revizuire sistematică. Comitetul Internațional de Conducere Tirilazad. Accident vascular cerebral. 2000; 31: 2257-65. [Link-uri]

37. Grotta J. Neuroprotecția este puțin probabil să fie eficientă la om, folosind modelele de studii actuale. Accident vascular cerebral. 2001; 33: 306-7. [Link-uri]

Adresa de corespondenta:
Dr. M. Sánchez-Casado.
C/Puerto de la Cruz, 2, 2.Вє B.
45600 Talavera de la Reina. Toledo. Spania.
E-mail: [email protected]

Manuscris acceptat la 14 septembrie 2006.

В Tot conținutul acestei reviste, cu excepția cazului în care este identificat, se află sub o licență Creative Commons