Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ și colab. Actualizare privind prevenirea, diagnosticul și tratamentul hepatitei cronice B: ghidare AASLD 2018 pentru hepatita B. Hepatologie. 2018 apr; 67 (4): 1560-1599. doi: 10.1002/hep.29800. PubMed PMID: 29405329.

hepatita

Asociația europeană pentru studiul ficatului. Adresa electronică: [e-mail protejat]; Asociația europeană pentru studiul ficatului. EASL 2017 Ghid de practică clinică privind gestionarea infecției cu virusul hepatitei B. J Hepatol. 2017 aug; 67 (2): 370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017 Apr 18. PubMed PMID: 28427875.

Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter YT; Institutul Asociației Americane de Gastroenterologie. Ghidul Institutului Asociației Gastroenterologice Americane privind prevenirea și tratamentul reactivării virusului hepatitei B în timpul terapiei medicamentoase imunosupresoare. Gastroenterologie. 2015 ianuarie; 148 (1): 215-9; poate e16-7. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.039. Epub 2014 31 oct. Recenzie. Erratum în: Gastroenterologie. 2015 februarie; 148 (2): 455. s-au adăugat mai multe nume de anchetatori. PubMed PMID: 25447850.

DEFINIȚIE ȘI ETIOPATOGENEZĂ Top

Este o boală hepatică cronică (> 6 luni) caracterizată prin dezvoltarea leziunilor necrotice și inflamatorii cauzate de infecția persistentă de VHB → Cap. 7.1.2. ADN-ul VHB se integrează în genomul hepatocitului și al altor celule. Este, de asemenea, prezent sub formă episomală, ADNccc VHB, care constituie matricea pentru replicarea VHB. Infecția cronică este cauza carcinomului hepatocelular.

IMAGINE CLINICĂ ȘI ISTORIE NATURALĂ Top

1. Simptome: inițial este de obicei asimptomatică, majoritatea pacienților nu prezintă disconfort mult timp. Cel mai frecvent este oboseala, starea de spirit scăzută este, de asemenea, destul de frecventă.

1) frecvent: hepatomegalie ușoară, în cazuri mai severe icter ușor (permanent sau periodic)

2) la unii pacienți primele semne sunt legate de:

a) ciroză hepatică → Cap. 7.12 și hipertensiunea portală (splenomegalie, printre altele) deja dezvoltate

b) complicații extrahepatice cauzate de prezența complexelor imune precum poliarterita nodoză, vasculita leucocitoclastică, glomerulonefrita.

2. Istorie naturală: depinde de dinamica fibrozei hepatice care evoluează în ciroză hepatică. În cazul în care infecția activă persistă, pot fi observate exacerbări periodice, asemănătoare hepatitei acute (creșterea ALT> 10 × LSN, de ≥ 2 ori valoarea inițială observată anterior). Faza de replicare intensă cu HBeAg pozitiv: HBsAg (+), HBeAg (+), viremie mare a VHB (ADN> 10 6 UI/ml), este urmată de o fază de imunoreactivitate (concentrație mai mică de ADN VHB, creștere periodică a activității ALT, și un grad variabil de leziuni necrotice, inflamatorii și fibroze). Această etapă poate dura mai multe săptămâni sau chiar luni și se poate încheia cu dispariția AgHBe și seroconversia la pozitivitate anti-HBe (la 2-15% dintre pacienți, în

4% seroreversie). Cu cât perioadele de apariție sunt mai frecvente, cu atât fibroza ficatului este mai severă. La purtătorii inactivi de VHB, leziunile histopatologice vor depinde de frecvența și „profunzimea” modificărilor suferite în etapa anterioară. Rar (1-3%/an) HBsAg dispare odată cu formarea de anticorpi anti-HBs. Infecția cu VHB se poate manifesta și ca hepatită cronică HBeAg-negativă cu prezență anti-HBe și o concentrație variabilă de ADN VHB, precum și un grad variabil de activitate ALT și intensitatea leziunilor histopatologice în ficat. Exacerbările alternează cu perioade de remisie. În infecție latentă (Ag HBs negativ): ADN-ul VHB este nedetectabil sau concentrația sa este foarte scăzută; prezența anticorpilor anti-HBc, pot fi detectați și anticorpi anti-HBs. Dispariția AgHBs reduce riscul de ciroză și insuficiență hepatică, dar nu reduce riscul de hepatocarcinom. Imunosupresia poate provoca reactivarea bolii, datorită prezenței ADN cccDNA a VHB, chiar și cu insuficiență hepatică fulminantă. Prin urmare, VHB trebuie întotdeauna testat înainte de a începe chimioterapia sau terapia imunodepresivă.

Criterii de diagnostic pentru diferitele faze ale infecției cronice cu VHB → Tabelul 2-1.

1. Identificarea agentului etiologic: detectarea ADN-ului VHB în ser (PCR) și determinarea cantitativă a antigenului HBs (qHBs) permit evaluarea intensității replicării virusului (viremie), care va varia în funcție de perioada de infecție.

2. Alte teste de laborator: Înainte de apariția complicațiilor, rezultatele testelor sunt de obicei normale; cea mai frecventă este o ușoară creștere a activității aminotransferazei (ALT> AST). În cele mai severe cazuri hiperbilirubinemie.

3. Evaluarea neinvazivă a fibrozei hepatice: elastografie (corelația dintre rezultat și imaginea histologică este cu atât mai bună cu cât fibroza este mai avansată).

4. Studiul histologic al ficatului (biopsie): pentru a evalua gradul de fibroză și hepatită. Se observă infiltrarea de către celulele mononucleare în spațiile portale, necroza hepatocitelor, fibroza. Intensitatea fibrozei poate fi evaluată neinvaziv, dar biopsia este standardul de aur.

1) Hepatita acută, hepatita cronică virală C sau coexistența infecției cu HDV (hepatita D)

2) hepatită autoimună, colangită biliară primară, colangită sclerozantă primară

3) leziuni hepatice induse de droguri, boli hepatice alcoolice, steatohepatită nealcoolică

4) Boala Wilson, hemocromatoza, ciroză hepatică.

Consumul de alcool interzis (crește leziunile hepatice și accelerează progresia către ciroză). Pacienții sensibili la hepatita A trebuie vaccinați împotriva HAV. Nu există contraindicații pentru continuarea activității profesionale, desfășurarea de activități recreative și practicarea sportului.

1. Obiectiv: eradicarea VHB, în prezent este irealizabilă din cauza formei episomale de ADNccc de VHB, deci este necesar să se încerce realizarea suprimării complete a replicării VHB (confirmată printr-un test PCR în timp real) urmată de eliminarea Ag HBs și apariția anticorpilor anti-HBs pentru a preveni dezvoltarea cirozei și a carcinomului hepatocelular.

Obiectivele particulare depind de stadiul leziunilor:

1) în cazul inflamației cronice fără ciroză, obțineți regresie, oprire sau întârziere în evoluția leziunilor inflamatorii și a fibrozei ficatului

2) în ciroza compensată întârzie progresul către ciroza decompensată

3) în ciroza decompensată și dacă există o contraindicație pentru transplantul de ficat, încercați să prelungiți supraviețuirea.

4) în cazul manifestărilor extrahepatice ale infecției cu VHB, se realizează arestarea sau regresia.

1) normalizarea markerilor biochimici ai hepatitei

2) la pacienții cu HBeAg (+), seroconversia la pozitivitate anti-HBe.

2. Clasificare pentru tratament. Atât la pacienții cu HBeAg (+), cât și cu HBeAg (-), este necesar să se documenteze prezența HBsAg timp de ≥ 6 luni și să îndeplinească (simultan) ≥2 din următoarele 3 criterii:

1) ADN VHB> 2000 UI/ml (

10.000 de exemplare/ml)

3) constatări histologice în ficat compatibile cu caracteristicile hepatitei cronice sau fibrozei (metodele elastografice pot fi utilizate pentru a evalua gradul fibrozei; în cazul coexistenței altor boli hepatice sau atunci când există discrepanțe între rezultat și starea clinică, etalonul auric rămâne examenul histologic al biopsiei hepatice).

La pacienții cu antecedente familiale sugestive (prezența HCC și/sau ciroză de etiologie necunoscută) efectuați o biopsie hepatică și în caz de caracteristici ale hepatitei cronice începeți imediat tratamentul. Tratați imediat și pacienții diagnosticați cu ciroză, indiferent de nivelul de viremie VHB .

Terapia de prevenire a recidivelor trebuie luată în considerare înainte sau în timpul tratamentului chimioterapeutic sau imunosupresor la toți pacienții cu pozitivitate confirmată pentru AgHBs sau numai anti-HBc, chiar și în cazurile cu ADN VHB nedetectabil (tratament precoce → mai târziu).

4. Principii și durata tratamentului

1) Pacienți netratați până în prezent → monoterapie cu PegIFN-α2a (1 × săptămână; în special în infecțiile cu genotipul A; în Chile și în populația indigenă din America Latină predomină genotipul F și H, în Argentina genotipurile A și F). În caz de eșec sau de suspendare a tratamentului (dacă există încă indicații) administrați entecavir sau disoproxil sau tenofovir alafenamidă. INRT sunt medicamentele la alegere la pacienții cu contraindicații la tratamentul cu IFN (inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică decompensată).

2) Rezistența suspectată la pacienții tratați cu INRT → este necesar să se efectueze teste care vizează detectarea mutațiilor specifice VHB. În cazul confirmării rezistenței la medicamentul administrat, înlocuiți un alt NRTI puternic (indiferent de statutul HBeAg/anti-HBeAg): lamivudină sau entecavir → disoproxil sau tenofovir alafenamidă; adefovir sau tenofovir → entecavir. La pacienții cu un răspuns virologic parțial, luați în considerare adăugarea unui alt INRT la cel deja administrat; Tratamentul cu PegIFN-α2a trebuie întotdeauna luat în considerare.

3) Pacienții cu ciroză și ADN VHB detectabil trebuie tratați urgent (indiferent de nivelul de viremie și activitatea ALT) → entecavir sau tenofovir disoproxil sau alafenamidă.

4) Pacienți candidați cu transplant hepatic → administrați urgent entecavir (1 mg/zi) sau tenofovir disoproxil sau alafenamidă și după transplant (dacă ADN-ul VHB este detectabil) continuați tratamentul pe termen nelimitat.

5) Durata tratamentului. Tratamentul cu PegIFN-α2a se efectuează timp de 48 de săptămâni. Nu există criterii fără echivoc pentru terminarea terapiei cu INRT; la pacienți, HBeAg (+) este considerat a fi seroconversia antigenului „e”, care se menține timp de 12 luni de tratament neîntrerupt cu normalizarea activității ALT și a viremiei ADN VHB). La pacienții inițial HBeAg (+), în caz de suspendare a tratamentului cu NRTI, trebuie determinată la fiecare 3-6 luni: ADN VHB, HBeAg și anti-HBe și la fiecare 12 luni Ag HBs. Încercarea de a întrerupe medicamentele nu este întotdeauna reușită, adesea tratamentul durează câțiva ani sau chiar de-a lungul vieții.

Observație care vizează depistarea precoce a carcinomului hepatocelular → Cap. 7.17.4

Respectarea toleranței la tratamentul antiviral

1. Tratamentul cu IFN: monitorizați numărul de leucocite, neutrofile și trombocite după prima săptămână și apoi la fiecare 4 săptămâni. Dacă scad, doza trebuie redusă sau trebuie omisă o doză. În leucopenie severă, neutropenie sau trombocitopenie (ALT la fiecare 4 săptămâni, în timp ce TSH la fiecare 12 săptămâni.

2. Tratamentul cu NRTI: în timpul tratamentului cu adefovir sau tenofovir, monitorizați concentrația creatininei serice și a fosfaților în urină la fiecare 3 luni (mai frecvent la pacienții cu leziuni renale). Tratamentul este în general foarte bine tolerat și sigur. Întreruperea tratamentului cu NRTI poate duce la exacerbarea bolii, prin urmare, la acest grup de pacienți la fiecare 6 luni este necesar să se determine activitatea ALT și parametrii clinici și, în cazul unei activități ALT crescute, să se determine ADN-ul VHB .

1. Ciroza hepatică: se va dezvolta după 5 ani de urmărire la 8-20% dintre pacienții cu hepatită cronică B.

Factori de risc: replicarea intensă a VHB, însoțirea infecției cu VHC și HIV, vârstă medie sau avansată, sex masculin, exacerbări frecvente, consum de alcool.

2. Carcinom hepatocelular: apare atât la pacienții cu ciroză (2,2% dintre pacienți/an în ciroză compensată, până la 10%/an în ciroză decompensată), cât și fără ciroză (0,1%/an). Este mai frecvent la pacienții cu vârsta> 45 de ani și cu antecedente familiale.

3. Boli cauzate de complexele imune: acestea sunt rare. Cele mai frecvente sunt glomerulonefrita, poliarterita nodoză și crioglobulinemia mixtă.

Tratamentul cu PegIFN după un an produce seroconversie anti-HBe în

30% dintre bolnavi. Dispariția HBsAg și apariția anticorpilor anti-Hbs se observă la 3-5% dintre pacienți după 12 luni de tratament și max. cu 30% după câțiva ani după terminarea terapiei. La> 90% dintre pacienții tratați cu tenofovir sau entecavir după 3-5 ani ADN VHB este nedetectabil.

Complicații grave (ciroză, insuficiență hepatică, carcinom hepatocelular) se vor dezvolta la 15-40% dintre pacienții cu infecție cronică cu VHB. În 5 ani, 14-20% dintre pacienții cu ciroză compensată mor și până la> 80% cu ciroză decompensată.

Ca și în hepatita acută B → Cap. 7.1.2.

Tabelul 2-1. Criterii de diagnostic pentru infecția cronică cu VHB

Hepatita cronică B

1) HBsAg (+)> 6 luni

2) ADN HBV detectabil

3) Creșterea persistentă sau ciclică a activității ALT

4) Biopsie hepatică (mai fiabilă): leziuni necrotice și inflamatorii cronice. Examinarea elastografică sau evaluarea serologică a markerilor fibrozei este, de asemenea, posibilă.

Starea cronică a purtătorului HBsAg (infecție inactivă)

1) HBsAg (+)> 6 luni

2) HBeAg (-), anti-HBe (+)

3) ADN VHB în ser 4 copii/ml (2000 UI/ml)

4) Valorile normale ale activității ALT persistent

5) Concentrație scăzută de HBsAg

6) Biopsie hepatică (nu este necesară): pot fi observate semne minime de inflamație cronică

Istoricul hepatitei B

2) Anamneză: antecedente documentate de hepatită B acută sau cronică sau anti-HBc (+) ± anti-HB (+)

3) ADN VHB nedetectabil în ser

4) Valorile normale ale activității ALT permanent

Conform orientărilor AASLD 2009 și EASL 2012