promielocitară

В
В 		В

Servicii la cerere

Jurnal

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Articol

  • Articol în format XML
  • Referințe articol
  • Cum se citează acest articol
  • SciELO Analytics
  • Traducere automată
  • Trimiteți acest articol prin e-mail

Indicatori

  • Citat de SciELO
  • Statistici de acces

Linkuri conexe

  • Similare în SciELO

Compartir

Actul pediatric din Costa Rica

Versiune tipărităВ ISSN 1409-0090

În jurul anului 1950, leucemia promielocitară acută (APL) a fost recunoscută ca o entitate clinică diferită de leucemia limfocitară acută. Tabloul clinic al APL se caracterizează prin manifestări de sângerare anormală, care este de obicei exacerbată de tratamentul citotoxic al chimioterapiei, ducând la o rată de mortalitate foarte mare. [1, 2] Incidența unui tablou hemoragic fatal, în serie între 8% și 47% și au fost legate de gradul de leucocitoză, trombocitopenie, hipofibrinogenemie și severitatea sângerării în momentul diagnosticului. [2,3]

Comportamentul clinic al acestui tip de leucemie este diferit și, prin urmare, diagnosticul și fiziopatologia sunt, de asemenea, diferite. [4] Leucemia promielocitară acută este rară la populația pediatrică, reprezentând doar 5% din toate leucemiile mielocitice acute. [5]

APL este clasificată de sistemul FAB ca leucemie mieloidă acută de tip 3, [6]. Se caracterizează prin faptul că promielocitele prezintă de obicei granule mari și displazice, observând, de asemenea, mai multe corpuri Auer. [6] A fost raportată o formă mai agresivă, caracterizată prin leucocitoză marcată și prezența promieloblastelor, cu puține granule și un nucleu bilobat sau în formă de rinichi; Acest tip a fost denumit varianta microgranulară și este desemnat M3v. [3,4,6] Petele citochimice sunt: ​​negru sudan pozitiv; esterază pozitivă, neinhibată de fluor. Markerii imunologici sunt de obicei pozitivi pentru: CD11b, CD13, CD15, CD33 și CD34. [6]

În jurul anilor 1970, Rowley și colegii săi au constatat că APL a fost frecvent asociată cu o anomalie cromozomială, caracterizată printr-o translocație reciprocă și echilibrată între brațele lungi ale cromozomilor 15 și 17, [7,8] În 1987, gena care codifică receptorul acidului retinoic alfa a fost localizat pe cromozomul 17q2l. [9] Această translocație 15; 17 fuzionează genele pentru PML și RAR-alfa, rezultând sinteza a 2 fuziuni de transcripție: PML/RAR-alfa (găsită la majoritatea pacienților studiați până acum) și RAR-alfa/PML (găsită în 2/3 din pacienți). [7,8] Până în prezent, în APL au fost găsite 2 variante ale transiocării tipice care implică gena RAR-alfa. Acestea includ t (5,17) și t (11,17), [8] Proteina himerică, PML/RAR-alfa, printr-un efect inhibitor negativ, pare să inducă leucemie [101 Atât PML cât și RAR-alfa Prin oprirea normală activitățile biologice, acestea conduc la blocarea diferențierii stadiului promielocitar, spre o formă mai matură. [7,8,10]

Acești pacienți tind să fie tineri și se caracterizează prin coagulopatie și au un număr inițial de celule albe mai scăzut decât alte tipuri de leucemie. . [4,12] Aceste constatări de laborator sunt accentuate odată cu inițierea tratamentului. Acești pacienți, dacă reușesc să depășească riscul de sângerare și să obțină remisiunea, au un prognostic mai bun decât alte tipuri de leucemie mieloidă acută. [1,2,12]

Studii recente și revizuiri din literatura de specialitate raportează o incidență a deceselor din sângerări de până la 10%. [1,4,11] Principalii determinanți ai patogeniei coagulopatiei sunt [4,8,13,14]:

1 factori asociați cu explozii: a. activitate procoagulantă,

b. proprietăți fibrinolitice și proteolitice,
1- citokine care modifică endoteliul vascular; 2. terapia citotoxică;

3. infecții concomitente;

Factori asociați exploziei: Până în prezent s-au găsit trei agenți procoagulanți în explozii: factor tisular (TF), receptor factor V și procoagulant neoplazic. [13,14,15]. FT formează un complex cu factorul VII pentru a activa factorii X și IX. Receptorul de membrană pentru factorul V facilitează asamblarea complexului de protrombinază, care îi accelerează activitatea de până la 100.000 de ori. Iar procoagulantul neoplazic este o proteinază care activează direct factorul X, independent de prezența factorului VII. [4]. În timp ce acest lucru a fost demonstrat pentru majoritatea exploziilor, procoagulantul neoplazic se găsește în concentrații mai mari în leucemia M3. [4]

Pentru a comenta proprietățile fibrinolitice și proteolitice, este esențial să menționăm anexain III. Anexina II se găsește în celulele endoteliale, macrofage și unele celule tumorale. Funcționează ca receptor pentru plasminogen și activatorul său, activator plasminogen tisular (t-PA). Anexina II acționează ca un cofactor pentru t-PA, crescând eficiența sa în formarea plasminei cu un factor de 60. [8,16]. În 1999, Mennel și colab. [16] au studiat expresia anexinei în diferite leucemii și au reușit să arate că celulele LPA cu translocația 15,17 exprimă niveluri foarte ridicate de anexină II. Aceasta produce o creștere a producției de plasmină contribuind la diateza hemoragică a APL. In vitro, celulele LPA cu t (15,17), tratate cu acid all-trans-retinoic, au scăzut semnificativ expresia celulară a anexinei II și, prin urmare, a plasminei. [16]

Blastele sunt, de asemenea, capabile să producă citokine, inclusiv factorul de necroză tisulară și interleukina-1. La rândul lor, acestea interferează cu sistemul fibrinolitic. [4.15]

Terapie citotoxică (chimioterapie): au fost descrise 3 mecanisme posibile pentru a explica alterarea echilibrului hemostatic prin intermediul medicamentelor chimioterapeutice.

    la . eliberarea procoagulantelor și citokinelor prin liza celulelor tumorale deteriorate de chimioterapie; [4]
b. deteriorarea directă a endoteliului vascular, care a fost demonstrat atunci când se utilizează aceste medicamente; [4]

c. După administrarea de medicamente anticanceroase, s-a observat o scădere a nivelurilor de anticoagulante naturale, cum ar fi antitrombina III, proteina S și proteina C. Mai ales cu utilizarea L-asparginazei. [4] Infecții concomitente: mecanismele prin care infecția poate provoca sângerări includ trombocitopenie, leziuni vasculare și coagulare intravasculară diseminată. [4]

Pe scurt, cauzele sângerării în LPA sunt complexe și toate sunt corelate, astfel încât tratamentul să nu fie simplu și să fie esențial să se țină seama de aspectele menționate anterior.

Protocoalele care includ agenți chimioterapeutici, cum ar fi acidul retinoic (ATRA), sunt utilizate pentru tratamentul APL. [2,3,13,17] În 1986, la Shanghai, primii pacienți cu leucemie promielocitară au fost tratați cu acid trans retinoic. Au fost utilizate doze care au variat între 10 și 100 mg pe metru pătrat de suprafață corporală. [7] ATRA, inversează efectul
Inhibitor PML-RAR, atât în ​​RAR cât și în PML; ceea ce duce la diferențierea completă a promielocitelor de granulocite mature. Cu toate acestea, în ciuda faptului că ATRA induce diferențierea celulelor leucemice, nu reușește să eradice clona leucemică; motiv pentru care este utilizat împreună cu chimioterapia. Acest avans a permis pacienților să realizeze o revenire la hematopoieza normală și remisie completă. [2,3,17]

Nu toți pacienții răspund la ATRA. S-a demonstrat că eficacitatea ATRA este direct legată de translocația 15,17, care a fost asociată cu receptorul RAR [7,10] În așa fel încât pacienții să răspundă trebuie să poarte t (15,17) în promieloblasti.

Doza ATRA variază de la 10 la 100 Mg/M2/zi, într-o singură doză sau două pe zi și se găsește numai în formă orală, ceea ce reprezintă un inconvenient pentru acei pacienți care, din cauza gravității lor, sunt intubați sau nu pot a inghiti. În aceste cazuri, utilizarea tuburilor gastrice este apelată, de către mâini cu experiență, din cauza riscului ridicat de sângerare. Timpul necesar pentru obținerea remisiunii este de 1 până la 3 luni (în medie 44 de zile). [12,17] Rezolvarea coagulopatiei observate la acești pacienți este adesea primul semn de răspuns la ATRA. [1,2] Este important să ne amintim că ATRA nu traversează bariera hematoencefalică, astfel încât pacienții necesită chimioterapie intratecală.

Efecte secundare [2,7,17]:

    1. Dermatologic: piele uscată, mâncărime, peeling, stomatită unghiulară.
    2. Cefalee neurologică, pseudotumor cerebral [5],
    3. Metabolice: hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie
    4. Febra
    5 Hematologic: leucocitoză, tromboză
    6. Gastrointestinal: alterarea enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie
    7. Cardiovasculare: CHF, revărsat pericardic
    8. Pulmonar: suferință respiratorie, revărsat pleural
A fost descris un sindrom specific, denumit sindromul acidului retinoic, caracterizat prin detresă respiratorie, febră, infiltrate pulmonare pe radiografie toracică, revărsat pleural, creștere în greutate, care duce la insuficiență multiplă a organelor, cu moarte din cauza hipoxemiei progresive. [4, 7, 18] Acest sindrom este raportat la 25% dintre pacienții tratați cu ATRA [2] și se prezintă încă din a doua zi de tratament și până în a treia săptămână. Inițierea tratamentului cu dexametazonă 12 mg la fiecare 12 ore timp de 3-5 zile previne răspândirea acestei complicații. [2,7] La ​​unii pacienți, sindromul reapare și necesită re-gestionare. Cu toate acestea, ceea ce este important este recunoașterea timpurie și inițierea steroizilor cu primele simptome, deoarece odată stabilite, controlul și gestionarea sunt dificile [18] Managementul APL cu ATRA

1. Studiile de coagulare trebuie efectuate periodic. Sunt sugerate următoarele orientări [4,8,11] a. În coagularea intravasculară diseminată Administrați trombocite și plasmă proaspătă congelată pentru a menține un nivel de trombocite peste 50.000/mm2 și un nivel de fibrinogen de cel puțin 100mg/dl. Heparina este indicată la acei pacienți cu produse de degradare a fibrinogenului foarte ridicate [14,15,19]

b. În caz de dovezi ale fibrinogenolizei, se utilizează produse precum aminoacidul caproic, însă este utilizat numai la pacienții în care sângerarea poate pune viața în pericol [15,20]
2. După obținerea remisiunii cu inducerea ATRA, pacientul trebuie tratat cu cel puțin 3 cicluri ale unui regim de citozină arabinosină și antracicline, de obicei utilizate pentru tratamentul leucemiei mieloide acute [1, 10, 17]

Important, nu toți pacienții răspund la ATRA. Studii recente din China au arătat că atât cazurile APL sensibile la ATRA cât și cele rezistente pot fi tratate cu trioxid de arsen (As2O3). Mecanismul său de acțiune este legarea sa de porțiunea PML a proteinei himerice. Această interacțiune induce degradarea atât a PML-RAR-alfa, cât și a PML găsite în promielocitele acestor pacienți. Această terapie duce la apoptoza blastelor, fără inducerea diferențierii lor. [7,13,21]

Boală reziduală minimă

Posibilitatea de a detecta fuziunea PML/RAR-alfa prin intermediul reacției în lanț a polimerazei inverse a permis definirea acesteia ca un test de laborator specific care se corelează direct cu răspunsul clinic la acidul trans-retinoic. [17.22]

Diagnosticul și tratamentul leucemiei promielocitice acute s-au îmbunătățit dramatic în ultimul deceniu, ceea ce a îmbunătățit prognosticul pacienților cu această boală. Ratele de remisie au crescut la peste 85% în unele centre medicale la nivel global [17], incidența coagulării intravasculare diseminate a scăzut și de la 60% la 70% dintre pacienți ating o supraviețuire pe termen lung. [2,3] În calitate de pediatri, este important să recunoaștem că APL este diferită de alte leucemii și este necesară recunoașterea timpurie a complicațiilor, precum și gestionarea acestora.

Referințe 1- Di Bona E, Avvisati G, Castaman G și colab. Morbiditate și mortalitate hemoragică timpurie în timpul inducției remisiunii cu sau fără acid retinoic all-trans în leucemia acută promielocitară. Br J Haematol 2000.108: 689-95 [Link-uri]

2- Taliman M, S, Andersen J.W., Schiffer C.A. și colab. Acidul trans-retinoic în leucemia acută promielocitară N Engl J Med 1997; 337: 1021-8. [Link-uri]

3- Randolph T.R Leucemie promielocitară acută (AML-M3) -Partea 1. Clin Lab Sci 2000,13: 98-105. [Link-uri]

4- Barbui T. Finazzi G, Falanga A. Tratamentul sângerării și trombozei în leucemie. În: Henderson E, S., Lister T.A. și Greaves M, F, ed Leucemia. Philadelphia: W.B. Compania Saunders, 1996: 291-497. [Link-uri]

5-5-Schroeter T, Lanvers C, Herding H, Suttorp M. Pseudotumor cerebri induce de acidul transretinoic la un copil tratat pentru leucemie promielocitară acută. Med Ped Zinc 2000,34: 284-86. [Link-uri]

6- Krause J, R. Morfologia și clasificarea leucemiilor mieloide acute. Clin Lab Med 2000-120: 1-16. [Link-uri]

7- Warrell R.P., The H, Wang Z.Y., Degos L, Leucemie promielocitară acută. N Eng J Med 1993,329: 177-189. [Link-uri]

8- Downing J.R. Leucemie promielocitară acută. În: Pui C.H., ed. Leucemii din copilărie. Cambridge. Cambridge University Press, 1999: 220-227. [Link-uri]

9- Lanzkowsky P. Gestionarea leucemiei acute promielocitare. În: Lanzkowsky P, Manual de hematologie și oncologie pediatrică. California: Academic Press, 2000: 397-99. [Link-uri]

10- Siack J.L., Rusiniak M.E. Probleme actuale în gestionarea leucemiei acute promielocitare. Ann Hematol 2000-179: 227-38. [Link-uri]

11- Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, Barbui T, Mandelli F. Moarte timpurie și tratamente antihemaragice în leucemia acută promielocitară. Un studiu retrospectiv GIMENA la 268 de pacienți consecutivi. Blood 1990; 75: 2112-2117. [Link-uri]

12- Mattei MG, Petkovich M, Mattei JF și colab. Cartarea receptorului acidului retinoic uman la banda q21 a cromozomului 17. Hum Genet 1988-180: 186-8. [Link-uri]

13- Zhu J, Guo W.M., Yao Y.Y. și colab. Factorii tisulari ai leucemiei acute promielocitare și celulelor endoteliale sunt reglementați diferit de acidul retinoic, trioxidul de arsen și agenții chimioterapeutici. Leucemie 1999-113: 1062-1070. [Link-uri]

14- Ribeiro R.C., Pui C.H. Complicații acute. În: Pui C.H., ed. Leucemii din copilărie. Cambridge: Cambridge University Press, 1999: 453-456. [Link-uri]

15- Tallman M.S., Kwaan H. Reevaluarea tulburării hemostatice asociate cu leucemie acută promielocitară. Blood 1992; 179: 543-53. [Link-uri]

16- Anexină II și sângerări în leucemia acută promielocitară. N Eng J Med 1999; 340: 994-1004. [Link-uri]

17- Lengfelder E, Reichert A, Haase D și colab. Strategie de dublă inducție, incluzând citarabină cu doză mare, în combinație cu acid all-trans-retinoic: efecte la pacienții cu leucemie promielocitară acuată recent diagnosticată. Leucemia 20001-14: 1362-70. [Link-uri]

18- Taliman MS, Andersen J.W., Schiffer C.A. et Descrierea clinică a 44 de pacienți cu leucemie acută promielocitară care au dezvoltat sindromul acidului retinoic. Blood 2000; 95: 90-5. [Link-uri]

19- Hoyie C.F., Swirsky D.M., Freedman L, Hayhoe F. G. J. Efectul benefic al heparinei în gestionarea pacienților cu APL. Br J Haematol 1998; 68: 283-89. [Link-uri]

20- Avvisa G, Bülier H.R., Ten Cate J.W., Mandelli F. Acid tranexamic pentru controlul hemoragiei în leucemia promielocitară acută. Lancet 1989; 122-124. [Link-uri]

21- Warrell R.P. Arsenica și inhibitori ai histonei dezactilazei ca terapie anticancerigenă. Haematologica 1999; 184: 75-7. [Link-uri]

22- Weil C. Boală reziduală minimă în leucemie promielocitară acută Clin Lab Med 2000-.20: 105-117. [Link-uri]