Introducere

neurohormonali

Sunt descrise componentele unei noi paradigme pentru cercetarea legată de obezitate și intervențiile în sănătatea publică, care vizează generarea de ipoteze care decurg din munca interdisciplinară care explică multiple cauze, de la moleculare la sociale. Obiectivul acestei abordări este de a înțelege căile cauzale care duc la modele de obezitate în populație și de a identifica unde pot fi implementate intervențiile care afectează în general populația. Autorii se concentrează asupra mecanismelor care pot fi utile pentru a înțelege modul în care factorii socio-mediului interacționează cu procesele biologice care afectează echilibrul energetic. Sunt revizuite controalele neurohormonale, epigenetica și mecanismele microbiologice ale florei intestinale care pot influența riscul obezității.

Controale neurohormonale

Controale homeostatice

Sistemele neurohormonale complexe care controlează greutatea și adipozitatea pot fi clasificate ca homeostatice și non-homeostatice. Mecanismele homeostatice slabe oferă un avantaj de supraviețuire pentru oameni împotriva foametei periodice. Organismele care pot consuma, stoca și conserva eficient energia pot supraviețui și se pot reproduce. Deși evoluția ar fi putut face o selecție împotriva adipozității extreme, semnalele negative de feedback împotriva consumului excesiv sunt insuficiente pentru a menține greutatea corporală la majoritatea oamenilor, care au acces ușor la alimente acceptabile, cu conținut caloric ridicat.

Asigurarea unei diete bogate în calorii produce obezitate la animalele predispuse, care cresc rapid depozitele de grăsimi. Pe de altă parte, atunci când șobolanii obezi pierd în greutate sau aportul lor de calorii este restricționat, aceștia cresc impulsul neurohormonal la fel ca șobolanii slabi, pentru a crește aportul în timp ce scad cheltuielile de energie pentru apărarea obezității lor. După pierderea în greutate, cheltuielile medii de odihnă ale persoanelor obeze sunt semnificativ și persistent scăzute. Acești factori sunt atribuiți redobândirii greutății care apare la aproximativ 80% până la 90% dintre persoanele obeze care au slăbit.

O interacțiune complexă de neurotransmițători, hormoni și metaboliți reglează aportul de alimente în creier. Neuronii de detectare metabolică din hipotalamus și din alte zone ale creierului răspund la semnalele provenite din consumul, cererea sau stocarea de energie, inclusiv glucoză circulantă, leptină din adipocite, insulină, grelină în stomac, steroizi suprarenali, polipeptidă intestinală YY, acizi grași, cetone, lactat, fibre aferente ale nervului vag și neurotransmițători intrinseci. Neuronii hipotalamici eliberează neurotransmițători care activează procesele catabolice, cum ar fi hormonul de stimulare a melanocitelor-a [a-MSH], cocaina și transcripția reglementată de amfetamină [CART], hormonul de eliberare a corticotropinei [00CRH]) sau procesele anabolice (de exemplu, neuropeptida Y [ NPY], proteina Agouti [AGRP], orexine). Neuronii din hipotalamus trimit multe semnale către glanda pituitară, trunchiul cerebral, creierul mediu și creierul anterior. Aceste căi de reglare a consumului și cheltuielilor de energie au fost demonstrate experimental pe modele animale și prin tehnici funcționale de neuroimagistică la om.

Interacțiunea dintre sistemul nervos simpatic și semnalizarea leptinei este un exemplu de protecție neurohormonală împotriva adipozității. Cu restricție calorică, activarea simpatică eliberează glucoza din depozitele de glicogen și acizi grași din țesutul adipos. Țesutul adipos răspunde la activitatea simpatică cu o scădere notabilă a producției de leptină, care reduce consumul de energie în repaus și crește pofta de mâncare, pentru a umple rezervele de grăsime. În unele sindroame rare, obezitatea umană este asociată cu defecte ale unei singure gene în căile homeostatice, incluzând deficiența de leptină, defectul receptorului de leptină, deficitul de proopiomelanocortină (POMC) care duce la producția afectată de MSH și defecte ale receptorilor MSH.

Controale non-homeostatice

Sistemele non-homeostatice promovează creșterea în greutate prin răspunsuri la proprietățile satisfăcătoare ale alimentelor și factorii psihosociali asociați cu alimentația. Atunci când se oferă o dietă gustoasă, bogată în calorii, șobolanii mănâncă mult dincolo de limitele homeostaziei și dezvoltă obezitate extremă, chiar și șobolanii predispuși la slăbiciune. Cu cât dieta este mai gustoasă și cu cât este menținută mai mult, cu atât este mai mare gradul de obezitate.

Organizarea și funcționarea creierului uman este o reflectare a faptului că în toate timpurile evoluției, dar mai ales în cele mai recente, obținerea hranei este o sarcină dificilă. Proprietățile satisfăcătoare ale alimentelor (stimulii care măresc dorința de a o obține) sunt implicate în „plăcere” pentru acțiunea receptorilor opioizi și „dorință” pentru acțiunea receptorilor dopaminei. Ambii receptori mediază și dependența. Semnalele metabolice modifică pragul de detectare pentru stimulii alimentari, comportamentul în căutarea alimentelor și semnalele de recompensă. Stresul cronic crește valoarea recompensei alimentelor. Deși zonele subcorticale stimulează dorința de a mânca, zonele corticale integrează aceste semnale cu semnalele emoționale învățate. Aceste semnale pot duce la un aport dincolo de cerințele subcorticale ale necesităților de energie. În general, dorința de a mânca este rezultatul unor sisteme redundante și complexe care protejează împotriva foamei, dar sistemele nu se potrivesc deloc cu alimentele și mediul predominant în lumea dezvoltată.

Implicațiile mecanismelor neurohormonale în obezitate și sănătatea publică

Analiza Biroului Național de Cercetări Economice estimează că eliminarea publicității în restaurante de tip fast-food pentru copii ar reduce prevalența obezității cu 18%. Unele guverne au restricționat publicitatea la televizor pentru produsele alimentare pentru copii, iar unii agenți de publicitate au limitat voluntar publicitatea. Cu toate acestea, proliferarea recentă a altor surse media digitale, inclusiv telefoane mobile, dispozitive muzicale mobile, videoclipuri în bandă largă, mesagerie instantanee, jocuri video, lumi virtuale, au creat un „ecosistem de marketing” pentru publicitatea alimentară, iar influența sa asupra consumului poate deveni mai mare. răspândită în viitor.

Epigenetica

Modele animale de epigenetică legată de obezitate

Studiile experimentale au supus animalele la stimuli dietetici, chimici și de stres, în timpul sarcinii sau în primii ani de viață, care duc la modificări epigenetice în expresia genelor la vârsta adultă. Modificările epigenetice cauzate de unele expuneri pot fi prevenite de alți agenți. Unele schimbări în expresia genelor persistă de-a lungul generațiilor, când marcajele epigenetice nu sunt complet șterse în timpul formării spermei și a ovulelor. Mai multe studii pe animale arată influențe epigenetice asupra obezității.

Șoarecele Agouti (Avy/a) este un model bine descris de obezitate controlată epigenetic. Dintre șoarecii care poartă alela obeză 1 (AVY) și șoarecii cu alela non-obeză 1 (a), cei cu metilare insuficientă a alelei Avy au dezvoltat obezitate și piele galbenă. Proteinele Avy blochează semnalele de sațietate ale insulinei și leptinei din hipotalamus. Obezitatea crește prin mai multe generații de șoareci Avy/a, dar suplimentarea dietei cu donatori de metil previne această amplificare. Consumul matern de bisfenol A (BPA), o substanță chimică utilizată în materialele plastice din policarbonat și rășinile epoxidice, scade metilarea alelei Avy la descendenți. Această scădere a metilării nu a avut loc atunci când isoflavona din soia genisteină sau un donator de metil, cum ar fi acidul folic sau vitamina B12, au fost adăugate la dieta care conține BPA.

Șobolanii ale căror mame nu au consumat suficiente proteine ​​în timpul sarcinii au scăzut metilarea și au avut o expresie mai mare a receptorilor glucocorticoizi și a receptorilor activi decât receptorii proliferativi ai peroxizomului-a din ficat. Aceste modificări sunt asociate cu componente ale sindromului metabolic, cum ar fi hipertensiunea, dislipidemia și rezistența la insulină. Mamele care primesc supliment de acid folic sunt hipometilate și normalizează expresia genelor la descendenți.

La om, reactivitatea ridicată la stres psihologic a fost asociată cu obezitatea. Într-un model de stres în copilărie, șobolanii care sunt hrăniți prost de mamele lor dezvoltă răspunsuri exagerate la stres și își hrănesc prost copiii; tiparul se repetă de-a lungul mai multor generații. Parentalitatea slabă crește stresul prin reactivitatea metilării și acetilării genei receptorului glucocorticoid din creier, scăzând producția receptorilor. Infuzia de inhibitori de histon deacetilază sau „adopția” copiilor de către mame bine hrănite previne aceste modificări.În acest model, înregistrarea epigenetică a interacțiunilor materne timpurii afectează fenotipul pe tot parcursul vieții.

Dovezile la om susțin mecanismele epigenetice ale obezității

Anumite gene pot fi deosebit de vulnerabile la modificările epigenetice. Epilelele metastabile, cum ar fi alela Avy la șoareci, sunt supuse unor diferențe interindividuale foarte importante în metilare. Amorsarea genelor, pentru care alela părintelui 1 este în mod normal redusă la tăcere prin metilare, riscă să provoace probleme funcționale dacă copia rămasă este redusă în mod inadecvat. Două sindroame rare ale obezității umane, Prader-Willi și Beckwith-Wiedemann, pot fi rezultatul metilării necorespunzătoare a genelor imprimate. În prezent există un mare interes în găsirea epilelelor metastabile și a genelor imprimate care afectează obezitatea la om.

Mai multe studii au examinat efectele expunerilor specifice la fături sau copii umani. Un studiu prospectiv de urmărire a 1.100 de cupluri mamă-copil din perioada prenatală a examinat efectul diferitelor expuneri perinatale legate de obezitate la vârsta de 3 ani: fumatul înainte de naștere, creșterea excesivă în greutate în timpul sarcinii, alăptarea mai mică de 12 luni și scurtă -dorm somn la copil. Acest studiu a constatat o creștere progresivă a riscului de obezitate cu adăugarea fiecărui factor de risc. O meta-analiză a studiilor privind alăptarea a constatat un efect doză-răspuns între durata alăptării și o scădere a prevalenței obezității. În fiecare lună de alăptare de până la 9 luni a scăzut riscul de obezitate la 3 ani la 4% dintre copii: la copiii care au fost alăptați mai mult de 9 luni, comparativ cu sugarii care au fost hrăniți exclusiv cu formulă, riscul relativ de a fi supraponderal a fost de 0,68 . Aceste studii la om nu au inclus analiza markerilor epigenetici specifici pentru exprimarea genelor, dar sugerează că expunerea timpurie a vieții poate avea efecte de lungă durată asupra fenotipului.

Implicațiile mecanismelor epigenetice în obezitate și sănătatea publică

Studiile prospective care colectează probe biologice la începutul vieții, cum ar fi studiul național pentru copii, pot oferi o perspectivă asupra mecanismelor epigenetice ale obezității în bolile cronice.

Microflora intestinală

Diferențele în flora intestinală pot explica unele dintre riscurile obezității. Cu toate acestea, în ceea ce privește mecanismele epigenetice, dovezile la oameni sunt puține. Flora intestinală este formată din microorganisme, în principal bacterii, care locuiesc în tractul gastro-intestinal. Acești microbi metabolizează alte componente nedigerabile ale dietei. Produsele metabolismului microbian afectează cantitatea de energie absorbită. Setul combinat de gene ale microorganismelor intestinale permite absorbția zaharurilor simple din polizaharide complexe și poate influența depozitarea grăsimilor prin modificarea activității lipoproteinei lipazei. Pentru a studia speciile de bacterii, a fost utilizată secvența de ARN din probele de scaun. Distribuția speciilor în flora intestinală variază de la persoană la persoană, dar majoritatea analizelor legate de obezitate s-au concentrat asupra proporției a 2 clase principale de bacterii, Bacteroidetes și Firmicutes, care diferă între oameni.

Studii la animale asupra microflorei și obezității

Efectul microflorei asupra absorbției energiei și obezității a fost demonstrat la șoareci. Șoarecii fără germeni au semnificativ mai puțină grăsime corporală decât șoarecii cu microflora normală, precum și creșterea rapidă în greutate după inoculare. Spre deosebire de frații lor neobezi, șoarecii predispuși la obezitate au o proporție mai mare de gene din microflora lor destinate descompunerii polizaharidelor, în timp ce fecalele lor prezintă o cantitate mai mare de produse de fermentare și o scădere a caloriilor reziduale. Când flora intestinală a șoarecilor obezi și slabi a fost transplantată la șoarecii fără germeni hrăniți cu conținut ridicat de grăsimi și zahăr, șoarecii care au primit microflora șoarecilor obezi au câștigat semnificativ mai multă grăsime decât șoarecii care au primit flora șoarecilor subțiri.

Studii privind microflora și obezitatea la om

Până în prezent, studiile la om asupra efectului florei intestinale au fost observaționale și cu probe mici. Un studiu recent caz-control a constatat că flora intestinală în copilărie a prezis greutatea ulterioară. Diferenți factori au fost comparați între 25 de copii care erau înscriși ca nou-născuți și care erau supraponderali la vârsta de 7 ani și copiii care controlau greutatea normală, inclusiv suplimentul prebiotic, utilizarea antibioticelor și durata alăptării. În medie, copiii supraponderali au avut niveluri mai scăzute de Bifidobacterium spp și un număr mai mare de Staphylococcus aureus în scaunele lor în timpul copilăriei. Bifidobacteriile sunt flora dominantă la bebelușii alăptați și se postulează că afectează creșterea în greutate prin transferul afectat al microbilor în mucoasa gazdei, reglarea imună și inflamația.

Alte studii au investigat flora adulților obezi. Studiile asupra gemenilor slabi și obezi au constatat o mare variabilitate a bacteriilor, dar un grup de gene funcționale a fost întotdeauna prezent la toți participanții, indiferent de tipul speciei. În plus față de acest microbiom „de bază”, microbiomul gemenilor obezi conținea mai multe gene legate de metabolismul lipidelor și aminoacizilor. Un mic studiu al probelor de scaun a urmat microflora a 12 persoane obeze repartizate aleatoriu în diete cu conținut scăzut de carbohidrați sau cu conținut scăzut de grăsimi timp de 1 an. La momentul inițial, participanții obezi au avut o proporție mai mică de bacteroidete și o proporție mai mare de Firmicutes. În timpul studiului, proporția de bacteroidete a crescut constant, cu o scădere a greutății în ambele diete, în special în dieta cu conținut scăzut de carbohidrați.

Posibile implicații ale microflorei intestinale asupra obezității și sănătății publice

Alți recenzori au sugerat că, din perspectiva sănătății publice, ar fi adecvat să nu lăsați intervenții pentru cauze modificabile ale obezității pentru intervenții asupra florei intestinale. Cu acest avertisment rezonabil, o mică sursă constantă de absorbție crescută a energiei ar putea avea un efect substanțial asupra obezității în populație.

De-a lungul istoriei, multe culturi au folosit microorganisme benefice pentru a crea alimente fermentate care conțin microorganisme vii capabile să modifice compoziția florei intestinale, cum ar fi iaurtul, brânza de vaci și kefirul. Există o gamă largă de proprietăți de sănătate ale probioticelor (organisme vii nepatogene) și ale prebioticelor (substraturi fermentabile potențial benefice care îmbogățesc intestinul organismelor) disponibile pe piață. Sunt necesare mai multe studii prospective pentru a valida aceste afirmații de sănătate și pentru a evalua modificările experimentale ale florei intestinale care pot afecta obezitatea. Tehnicile de secvențiere genetică necesare pentru efectuarea acestui tip de cercetare evoluează rapid. Institutele Naționale de Sănătate au alocat resurse semnificative pentru Proiectul Microbiomului Uman, pentru a studia asocierea microflorei intestinale și a altor situri ale organismului cu procesul bolii.

Concluzie

Este necesar să se investigheze problema obezității din punctul de vedere al asocierii dintre factorii socio-de mediu și procesele biologice legate de metabolismul energetic. Dacă înțelegem cum rezultă obezitatea din interacțiunea dintre factorii celulari și factorii sociali, putem dezvolta intervenții care includ medicina moleculară și politica socială. Controlorii potențialului biologic al obezității sunt conservați evolutiv prin mecanisme de microflora neurobiologică, epigenetică, de mediu și intestinală. Aceste exemple arată necesitatea colaborării între cercetătorii din întregul spectru al științei. Obiectivele. Rezultatele cercetărilor și ipotezele care rezultă din munca interdisciplinară pot ajuta la dezvoltarea intervențiilor pentru prevenirea sau controlul obezității la mai multe niveluri.

♦ Traducere și rezumat obiectiv: Dr. Marta Papponetti. Specialist în medicină internă

→ Referințe în PDF Click aici