Ahmed akhter

1 De la Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Madison, WI; Da,

viitoare

2 Departamentul de Medicină, Madison, WI; Da,

3 Universitatea din Wisconsin, Școala de Medicină și Sănătate Publică, Madison, WI; Da,

Abhishek Pulla

4 Școala de Medicină a Universității St. George, Grenada, Indiile de Vest Britanice,

Adnan Said

1 De la Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Madison, WI; Da,

2 Departamentul de Medicină, Madison, WI; Da,

3 Universitatea din Wisconsin, Școala de Medicină și Sănătate Publică, Madison, WI; Da,

Date asociate

Abrevieri

Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) cuprinde un spectru de constatări histopatologice, de la steatoza simplă la steatohepatita nealcoolică (NASH) până la ciroza. În NASH, pe lângă steatoză, se observă inflamația lobulară și degenerarea hidropică a hepatocitelor 1, 2. Prevalența NAFLD în populația generală este de aproximativ 10-30%, un procent care crește la 57-74% în populația obeză, în timp ce se estimează că 3% din populația generală și până la 37% dintre persoanele cu obezitate morbidă au NASH 3, 4, 5, 6, 7. Se estimează că în 20% din cazuri NASH evoluează la ciroză 8 .

NAFLD apare mai frecvent în contextul sindromului metabolic 1. Se consideră că patogeneza NASH este multifactorială, rezistența la insulină și stresul oxidativ contribuind la afectarea ficatului. Având în vedere relația strânsă dintre NAFLD, obezitate și sindromul metabolic, realizarea unei modificări a stilului de viață și pierderea în greutate printr-o dietă și un regim de exerciții fizice sunt punctul de plecare al oricărei terapii pentru pacienții cu NAFLD sau NASH.

Chiar și în absența diabetului evident, mulți pacienți cu NAFLD au rezistență la insulină. Medicamentele care îmbunătățesc rezistența la insulină, cum ar fi metformina, tiazolidinendionele (TZD), cum ar fi rosiglitazona și pioglitazona și antioxidanții precum vitamina E, au fost studiate în studiile clinice pentru a determina eficacitatea lor în îmbunătățirea parametrilor antropometrici și a histologiei hepatice a subiecților cu NASH Intervențiile farmacologice actuale pentru NASH au arătat indicații mixte cu privire la eficacitatea lor. Acest articol oferă o scurtă revizuire a farmacoterapiei actuale a pacienților cu NASH și a posibilelor tratamente viitoare.

METFORMIN

Studiile pilot privind utilizarea metforminei în NAFLD au demonstrat o îmbunătățire a concentrațiilor de enzime hepatice și a histologiei 4, 9. Un studiu deschis de Bugianesi și colab. 10 au demonstrat că concentrațiile de aminotransferază și steatoza hepatică la pacienții NAFLD non-diabetici care au primit metformină timp de 12 luni au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu dieta singură. Garinis și colab. 9 și Idilman și colab. 4 a arătat că tratamentul pacienților non-diabetici cu metformină a fost asociat cu o îmbunătățire sau rezolvare a concentrațiilor de steatoză hepatică și aminotransferază în raport cu valorile lor inițiale. Cu toate acestea, în acest studiu 4 s-a observat că îmbunătățirea histologică nu a atins semnificația statistică. Metformina a îmbunătățit semnificativ parametrii metabolici, inclusiv rezistența la insulină, în timp ce dieta singură nu a atins acest lucru 9 .

Cu toate acestea, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în care pacienții diabetici cu NAFLD au primit tratament cu metformină timp de 6 luni, nu a prezentat diferențe semnificative între concentrațiile hepatice de aminotransferază, steatoză hepatică sau rezistență la insulină. În mod similar, alte studii controlate randomizate (ECA), care au inclus unii copii și adolescenți, nu au reușit să demonstreze un efect benefic al metforminei în tratamentul NAFLD 11. Mai mult, o revizuire sistematică a tratamentului cu metformină timp de 6 până la 12 luni nu a arătat o îmbunătățire semnificativă a concentrațiilor de aminotransferază sau a histologiei, în comparație cu modificările stilului de viață. Datorită acestor rezultate contradictorii, în special a celor din studii mai ample și a eficacității incerte pe termen lung, metformina nu poate fi recomandată ca medicament specific pentru tratamentul NAFLD în acest moment.

THIAZOLIDINEDIONS

tabelul 1

Scorul activității histologice în LA NAFLD

Gradul de patologie a
Steatoza 33% - 66% (2)> 66% (3)
Inflamația lobularăFără spoturi (0) 4 becuri/200 × (3)
Degenerarea cu balon a hepatocitelorAbsent (0)Rare sau rare (1)Abundent (2)

Într - un studiu efectuat pe pacienți diabetici cu NASH tratați cu pioglitazonă timp de 6 luni, sa examinat relația dintre rezistența la insulină a țesutului adipos (IR - adipo) și histologia ficatului 15. Comparativ cu placebo, la pacienții cu NASH tratați cu pioglitazonă, s-a observat o reducere semnificativă a concentrațiilor IR - adipo, care este strâns corelată cu îmbunătățirea histologiei hepatice, în special scorul de necroinflamare și steatoză, deși nu s-a observat niciun efect asupra fibrozei 15 .

Pe scurt, în ECA mari, TZD-urile au fost asociate în mod constant cu îmbunătățiri ale scorurilor necroinflamatorii (degenerarea cu balon a hepatocitelor, steatoza și inflamația lobulară), comparativ cu placebo, în timp ce fibroza nu s-a îmbunătățit. În singurul studiu cap la cap, pioglitazona nu a fost superioară vitaminei E în îmbunătățirea fibrozei și a degenerescenței hidropice a hepatocitelor și a indicat doar o superioritate marginală față de îmbunătățirea steatozei și a inflamației lobulare 2 .

Cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului cu pioglitazonă sunt edemul și creșterea în greutate. Într-o meta-analiză a pacienților cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu pioglitazonă a fost asociat cu o incidență mai mare a insuficienței cardiace congestive, comparativ cu grupul de control 16. În plus, utilizarea sa cronică a fost legată de pierderea osoasă și de cancerul vezicii urinare 17. Utilizarea unui alt TZD, rosiglitazona, care a demonstrat o eficacitate similară cu cea a pioglitazonei 18, a fost restricționată din cauza preocupărilor legate de asocierea sa cu un număr mai mare de evenimente coronariene acute. .

În semn de recunoaștere a acestor dovezi de eficacitate și siguranță conflictuale, liniile directoare ale Asociației Americane pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) din 2012 includ următoarea recomandare cu privire la pioglitazonă:

Pioglitazona poate fi utilizată pentru tratamentul steatohepatitei la pacienții cu NASH dovedit cu biopsie. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților care au participat la studii clinice care investigau utilizarea pioglitazonei în NASH nu erau diabetici și siguranța și eficacitatea pioglitazonei nu au fost stabilite la pacienții cu NASH. (Puterea - 1, dovezi - B) 1

VITAMINA E

În plus față de rezistența la insulină, stresul oxidativ poate cataliza progresia steatozei hepatice către NASH 20. În plus față de sensibilizatorii de insulină menționați anterior, vitamina E a fost, de asemenea, propusă ca un posibil medicament pentru NASH datorită proprietăților sale antioxidante. Studiile cu vitamina E la pacienții cu NASH au arătat concentrații scăzute de aminotransferază și îmbunătățiri ale histologiei ficatului, în afară de fibroză. În ECV PIVENS menționat anterior, pacienții non-diabetici cu NASH au fost tratați cu 800 UI/zi de vitamina E timp de 96 de săptămâni, observând o îmbunătățire semnificativă statistic a steatozei, a degenerării hidropice hepatocelulare și a inflamației lobulare, fără a se observa o ameliorare a fibrozei 2. La acești pacienți, NAS total a fost, de asemenea, semnificativ scăzut, comparativ cu placebo. În plus față de îmbunătățirea histologică, tratamentul cu vitamina E a îmbunătățit semnificativ și concentrațiile de aminotransferază, comparativ cu placebo.

Studiile actuale cu vitamina E s-au concentrat în principal pe tratamentul pacienților non-diabetici cu NASH și, pentru a determina eficacitatea sa generală, este necesar să se colecteze mai multe date de la pacienții diabetici cu NASH. Ca și în cazul altor medicamente, nu s-au raportat date privind siguranța și eficacitatea lor pe termen lung în NASH. Entuziasmul pentru utilizarea vitaminei E în NAFLD a scăzut, deoarece datele recente au arătat un risc crescut de cancer de prostată asociat cu suplimentarea cronică cu vitamina E 21, iar siguranța cardiovasculară a acestei vitamine este încă în discuție 22. Chiar și așa, în ceea ce privește vitamina E, orientările AASLD din 2012 au indicat următoarele:

Vitamina E (a - tocoferol) administrată zilnic la o doză de 800 UI îmbunătățește histologia ficatului la adulții non-diabetici cu NASH dovedită prin biopsie și, prin urmare, ar trebui considerată un tratament farmacologic de primă linie la această populație de pacienți. (Forța - 1, Calitatea - B) 1

Până când nu sunt disponibile mai multe date pentru a-și susține eficacitatea, vitamina E nu este recomandată pentru tratamentul NASH la pacienții diabetici, NAFLD în absența biopsiei hepatice, a cirozei NASH sau a cirozei criptogene. (Forța - 1, Calitatea - C) 1

ACID OBETICOLIC

ALTE DROGURI

În ultimii ani s-a studiat și intervenția cu probiotice, deși absența unui ECR este o limitare. O analiză Cochrane a două studii pilot a arătat că probioticele pot îmbunătăți biochimia ficatului și pot reduce markerii peroxidării lipidelor 25 .

Cele mai recente linii directoare AASLD recomandă împotriva utilizării acidului ursodeoxicolic sau a acizilor grași omega-3 în tratamentul specific al NAFLD sau NASH 1. Deși dovezile disponibile sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea inhibitorilor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzimă A reductază („statine”) în tratamentul NAFLD, aceste medicamente nu trebuie întrerupte la pacienții hipercolesterolemici cu NAFLD concomitent 1 .