Revizuieste articolul

Creatinina și utilizarea sa pentru estimarea ratei de filtrare glomerulară

Estimarea ratei de filtrare glomerulară cu creatinină

Juan Pablo Huidobro E. 1

Ana Maria Guzman 2

1 Departamentul de Nefrologie, Facultatea de Medicină, Facultatea de Medicină, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

2 Departamentul Laboratoarelor Clinice, Facultatea de Medicină, Facultatea de Medicină, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

Rata de filtrare glomerulară (GFR) este cea mai bună aproximare la funcția renală globală și estimarea acesteia are o mare relevanță pentru practica clinică. Deoarece măsurarea GFR prin metode de referință este complexă, costisitoare și nu este disponibilă pe scară largă, evaluarea sa de rutină se efectuează folosind biomarkeri endogeni. În cadrul acestora, creatinina este cea mai frecvent utilizată. Permite estimarea GFR prin eliminarea acestuia sau prin formule bazate pe concentrația sa pe plasmă. Măsurarea creatininei trebuie efectuată utilizând metode enzimatice, deoarece conferă valori mai precise decât metodele Jaffe, în special pentru nivelurile normale și scăzute de creatinină.

Cuvinte cheie: Creatinină; Rată de filtrare glomerulară; Teste ale funcției renale

Există consens că rata de filtrare glomerulară (GFR) este cea mai bună aproximare a funcției renale globale. Având o estimare a funcției renale este de o mare relevanță în practica clinică, deoarece permite detectarea și stadializarea bolii cronice renale (CKD) 2, dozarea medicamentelor, definirea posibilității unor examinări radiologice, determinarea potențialului de donare a rinichilor și decizia de a iniția terapia de substituție renală.

În această revizuire vom aprofunda caracteristicile creatininei ca biomarker, metodele sale de măsurare și performanțele sale analitice și clinice respective. În cele din urmă, vom prezenta cele mai utilizate formule pentru estimarea GFR pe baza creatininei, cu accent pe punctele forte și punctele slabe ale acestora.

Creatinina ca biomarker

Creatinina este un produs metabolic non-enzimatic al creatinei și fosfocreatinei, care, în condiții normale, este produs la o rată constantă din țesutul muscular scheletic (aproximativ 2% pe zi din cantitatea totală de creatină) (Figura 1). Este o moleculă mică (113 Dalton) și nu circulă legată de proteinele plasmatice, deci este filtrată liber la nivelul glomerular 7. Nu este reabsorbit, dar este secretat de tubul proximal într-un procent variabil, care crește pe măsură ce insuficiența renală progresează, ceea ce determină faptul că clearance-ul creatininei supraestimează adevărata valoare a RFG și că această situație crește pe măsură ce progresează insuficiența renală. În condiții normale, excreția extrarenală a creatininei este minimă; totuși, pe măsură ce GVF scade, există o creștere a excreției sale intestinale, favorizată de proliferarea florei intestinale capabile să o degradeze 8 .

utilizarea

Figura 1 ATP: trifosfat de adenozină; ADP: Adenozin difosfat; CK: creatin kinază; Cr: creatină; PCr: fosfocreatină; Creați: creatinină.

O altă limitare a creatininei ca biomarker este că aceasta este determinată de factori independenți de GFR, cum ar fi masa musculară, aportul de proteine, exercițiile fizice și utilizarea medicamentelor care pot bloca secreția tubulară, cum ar fi cimetidina și trimetoprimul. Mai mult, fibratele ar putea crește producția de creatinină la nivelul mușchilor 10 (Tabelul 1). În cele din urmă, trebuie considerat că relația dintre creatinină și GFR nu este liniară, ci exponențială, ceea ce poate duce la subestimarea importanței micilor variații la niveluri scăzute de creatinină și supraestimarea importanței variațiilor mai mari la niveluri superioare (Figura 2).

Tabelul 1 Factori care modifică valoarea creatininei serice independent de rata filtrării glomerulare

Mecanism și factor de efect
Masa musculara Masa musculară mare crește nivelul seric, în timp ce sarcopenia scade
Aportul de proteine Dietele bogate în proteine, suplimentele de proteine ​​sau creatinină cresc nivelul creatininei serice; dietele vegetariene le scad
Exercițiu Exercițiile fizice intense pot provoca rabdomioliză, crescând nivelul creatininei serice
Medicamente (cimetidină, trimetoprim) Blocați secreția tubulară a creatininei, crescând nivelul seric al acesteia
Fibrează Acestea ar crește producția de creatinină în mușchiul scheletic, crescând nivelul seric al acestuia

Măsurarea creatininei

În ciuda tuturor încercărilor de îmbunătățire a metodelor colorimetrice, performanța lor la niveluri normale sau scăzute de creatinină este suboptimă în comparație cu o metodă de referință (spectrometrie de masă de diluție izotopică sau IDMS) 13, de unde și necesitatea de a măsura creatinina. Astfel, în 1986, la o sută de ani după publicarea lucrării lui Jaffe, a fost publicată metoda enzimatică de măsurare a creatininei 14. Aceasta se bazează pe supunerea creatininei la mai multe procese enzimatice care se încheie cu formarea de peroxid de hidrogen, care printr-o reacție cu peroxidaza formează o culoare roșie intensă a cărei absorbanță maximă are loc la o lungime de undă de 510 nm. Formarea culorii este proporțională cu cantitatea de creatinină din probă. Metodele enzimatice nu sunt afectate de prezența pseudocromogenilor, deci sunt mai specifice pentru măsurarea creatininei, dar pot fi afectate de concentrații mari de bilirubină, care pot acționa ca un interferent negativ 15 .

În 2006, Programul Național de Educație pentru Boli Renale (NKDEP) a publicat recomandări analitice pentru măsurarea creatininei. Au stabilit că metodele de măsurare trebuie să aibă o distorsiune (diferența valorii măsurate față de cea reală) mai mică de 5,1%, o imprecizie (variabilitate) mai mică de 3,2%, o eroare totală dorită mai mică de 7,6% și maxim acceptabilă de 11,4% . Aceste cerințe trebuie să se traducă în eroarea de calcul a GVF furnizată de măsurare nu trebuie să depășească 10% 16 .

Pentru a evalua performanța diferitelor metode enzimatice disponibile pe piață, în 2011 a fost realizat un studiu multicentric în 25 de laboratoare din Franța, în care au comparat 12 metode enzimatice pentru 5 probe de ser cu concentrații diferite de creatinină măsurate prin IDMS. Pentru concentrații egale sau mai mari de 0,84 mg/dL, toate metodele au avut valori de părtinire și imprecizie care nu au depășit limitele stabilite de NKFEP. Pentru o valoare de 0,4 mg/dL, variabilitatea prejudecății și imprecizia diferitelor studii a fost mai mare, dar majoritatea au îndeplinit cerințele unei erori totale mai mici de 11,4% 17. Pentru a compara cu metodele lui Jaffe, un studiu publicat în 2013 a arătat că, pentru concentrații de 0,4, 0,84 și 1,1 mg/dL, 3 metode Jaffe compensate nu îndeplineau cerințele de părtinire mai mici de 5,1% sau eroarea totală dorită pentru oricare dintre probe, în timp ce testele metodei enzimatice au făcut 18 .

Implicațiile erorii contribuite prin metoda Jaffe sunt relevante în clinică. Pentru valorile creatininei cuprinse între 0,4 și 1,1 mg/dl, măsurarea compensată Jaffe arată o supraestimare a creatininei mai mare de 10% și care poate ajunge până la 30%. Aceasta înseamnă că atunci când se utilizează aceste valori ale creatininei pentru calcularea GFR, 36,7% dintre pacienți sunt clasificați în stadiul 3 CKD, iar GFR calculat cu o creatinină obținută prin metoda de referință a fost mai mare de 60 ml/min/1,73 m 2, 19. Pentru pacienții cu VFG între 60-90 și 90-120 ml/min/1,73 m 2, calculul VGF utilizând formule din Colaborarea cu epidemiologie a bolilor cronice renale (CKD-EPI) și modificarea dietei în boala renală (MDRD) utilizând un valoarea creatininei obținută de Jaffe compensată, a prezentat o eroare mai mare de 10% între 21,6 și 40,6% dintre pacienți, în timp ce pentru studiile efectuate cu creatinină enzimatică procentul pacienților cu o eroare în calculul RFG mai mare de 10% a fost mai mic mai mult de 10% 20 .

Există, prin urmare, dovezi concludente că metodele enzimatice sunt superioare metodelor colorimetrice prin Jaffe compensat, în special pentru valorile normale sau scăzute ale creatininei, în care eroarea contribuită de testele bazate pe principiul Jaffe ne-ar putea determina să clasificăm greșit pacienții sănătoși grup de pacienți cu insuficiență renală 21. Din punct de vedere clinic, este recomandabil ca urmărirea pacienților cu creatinină să ia în considerare metoda de măsurare atunci când interpretează rezultatele.

Clearance creatinină

Creatinina este cel mai utilizat biomarker endogen pentru estimarea GFR. Calculul clearance-ului său se bazează pe faptul că este filtrat liber și nu este reabsorbit la nivel tubular, astfel încât cantitatea absolută excretată ar trebui să fie constantă între indivizii cu aceeași producție de creatinină și funcție renală stabilă 8. Raportul dintre cantitatea de creatinină excretată (volumul urinar per concentrație de creatinină în urină) și concentrația plasmatică de creatinină este volumul care a fost eliminat. Această valoare trebuie împărțită la unitatea de timp pentru a calcula o rată de degajare. În mod normal, se efectuează în 24 de ore, deci valoarea rezultată trebuie împărțită la numărul de minute dintr-o zi, dar ar putea fi realizată în timpuri mai limitate, fără un efect semnificativ asupra valorii sale 22 .

Principalele sale limitări constau în faptul că, așa cum am subliniat, creatinina este secretată în tubul proximal, astfel încât clearance-ul său supraestimează GFR real. Mai mult, colectarea urinei este greoaie și susceptibilă la erori, ceea ce face dificilă interpretarea datelor obținute.

Formule de estimare a GFR bazate pe creatinină

Există multe formule pentru estimarea GFR care se bazează pe creatinină. Dintre acestea, vom analiza cele mai utilizate 3 (Cockroft-Gault, MDRD și CkD-EPI) și unul publicat recent (FAS).

A fost formulat cu nivelurile de creatinină de 24 de ore la 249 de bărbați cu vârste cuprinse între 18 și 92 de ani și a fost validat împotriva clearance-ului creatininei de 236 de pacienți, dintre care peste 90% erau bărbați. Cu aceasta, s-a obținut o formulă care era superioară Jelliffe 24 și Edwards-Whyte 25, utilizate până în acel moment.

Este important de reținut că această formulă estimează clearance-ul creatininei și nu GFR, care în sine este un defect, deoarece, așa cum am analizat anterior, clearance-ul creatininei supraestimează GFR real. Alte limitări ale acestui studiu sunt că a fost efectuat într-un moment în care testele pentru măsurarea creatininei nu erau standardizate, se bazează pe greutate ca reprezentant al masei musculare (deci validitatea externă ar fi limitată la amputați, pacienți cu distrofii musculare și în populațiile în care greutatea ar putea fi influențată într-un procent mai mare de masa grasă) și stabilește în mod arbitrar că masa musculară a femeilor este 85% din cea a bărbaților, ceea ce nu este neapărat adevărat.

În ciuda tuturor celor de mai sus, o mare parte a studiilor farmacologice sunt efectuate cu această formulă, motiv pentru care este încă utilizată pentru ajustarea medicamentului. În plus, simplitatea sa matematică și diseminarea sa largă l-au perpetuat în practica clinică.

A fost dezvoltat în 1999 la 1.628 de pacienți în studiul modificării dietei în bolile renale 26. Două formule de estimare a GFR au fost create din datele referitoare la creatinină și alte variabile pentru a se compara cu GFR măsurată prin eliminarea 125 I-iotalamatului la 1070 de pacienți cu afecțiuni renale. Aceste formule au inclus alte variabile cum ar fi azotul ureei, albumina, sexul și rasa și au fost apoi validate într-un eșantion de 558 de pacienți din aceeași bază de date. Atât formula cu 4 variabile (MDRD-4), cât și formula cu 6 variabile (MDRD-6) au avut rezultate mai bune decât formula Cockroft-Gault în raport cu standardul aur.

În 2006, această formulă a fost corectată pentru metodele de măsurare a creatininei trasabile (standardizate față de metoda de referință) 27 .

Unele limitări ale acestei formule constau în faptul că a fost dezvoltată exclusiv la pacienții cu afecțiuni renale, astfel încât performanța sa la pacienții cu VFG normal este mai mică. În plus, a exclus în faza sa de formulare pe cei cu vârsta sub 18 și peste 70 de ani, diabetici de tip 1, diabetici care necesită insulină, femeile gravide și transplanturile. Deși a fost validat în unele dintre aceste grupuri28, principala sa limitare pare să fie estimarea RFG la pacienții cu funcție renală normală.

În 2009, a fost publicată formula grupului de colaborare CKD-EPI, alcătuit din mai mulți dintre autorii formulei MDRD 29. Această formulă a fost creată pe baza datelor de la 8.254 de pacienți din 10 studii și validată la 3.896 de pacienți din alte 16 studii. Toate creatininele au fost măsurate prin metoda enzimatică într-un singur laborator și au fost incluși pacienții cu sau fără afecțiuni renale (GFR mediu a fost de 88 ml/min/1,73 m 2). Formula creată a fost comparată cu clearance-ul iotalamatului și a prezentat performanțe mai bune decât MDRD pentru valori VGF mai mari de 60 ml/min/1,73 m 2 și performanțe similare pentru pacienții cu VGF mai mică de 60 ml/min/1,73 m doi .

Deși de la publicare a fost considerată cea mai bună modalitate de estimare a GFR, formula CKD-EPI are unele limitări: pentru a fi aplicată, trebuie să aibă o metodă de măsurare a creatininei trasabilă. Mai mult, 87% dintre pacienții din grupul de formulare au avut vârsta sub 65 de ani, astfel încât performanța sa la populația adultă în vârstă ar putea fi limitată.

Această formulă s-a născut ca o încercare de a putea utiliza o singură ecuație pentru diferitele grupe de vârstă (FAS: spectru de vârstă complet) 30, considerând că pentru pacienții pediatrici formula cea mai utilizată este cea a lui Schwartz, pentru pacienții tineri și adulți CKD- EPI și pentru adulții mai în vârstă formulele recent create de la Berlin (BIS-1 și BIS-2) 31. A fost creată o ecuație bazată pe formula Pottel, care face posibilă estimarea GFR la copii și aplicabilitatea sa a fost extinsă la diferite grupe de vârstă prin încorporarea conceptului de creatinină normalizată; adică raportul dintre creatinina serică și valoarea medie a creatininei pentru grupa de vârstă respectivă. Această formulă a fost validată ulterior la 6.870 de indivizi din diferite studii care au avut măsurarea GFR (fie prin inulină, iotalamat sau clearance-ul iohexolului). Comparativ cu CKD-EPI, FAS a fost superior în clasificarea adulților între 18 și 70 de ani cu un VGF între 60-90 ml/min/1,73 m 2 și comparabil în grupul cu un VFG între 30-60 ml/min/1, 73 m 2, dar mai mică la cei cu un GFR mai mic de 30 sau mai mare de 90 ml/min/1,73 m 2. La adulții mai în vârstă, FAS a fost superior CKD-EPI în grupul cu VFG 2, în timp ce CKD-EPI a prezentat performanțe mai bune în clasificarea adulților mai în vârstă cu VFG mai mare de 60 ml/min/1,73 m 2 .

Limitările acestui studiu sunt că valorile medii ale creatininei pentru fiecare grupă de vârstă au fost obținute dintr-un studiu efectuat într-o populație caucaziană. Mai mult, metodele de măsurare VFG au fost diferite în diferite cohorte de validare.

Estimarea fiabilă a funcției renale este o necesitate în practica clinică, care a determinat eforturi de-a lungul istoriei pentru a găsi biomarkeri și formule mai bune pentru estimarea GFR. Creatinina s-a impus în istorie ca biomarker preferat pentru estimarea GFR, iar măsurarea sa a fost rafinată în timp, ducând la cuantificări mai precise. Utilizarea metodelor enzimatice pentru măsurarea creatininei permite obținerea unei valori mai realiste decât în ​​cazul metodelor Jaffe, în special la persoanele cu funcție renală normală. Schimbarea măsurătorilor de la metodele colorimetrice de către Jaffe la testele enzimatice a fost limitată în principal din motive economice.

În cele din urmă, diferitele formule pentru estimarea GFR au limitări care împiedică aplicabilitatea lor universală, astfel încât, pentru moment, estimarea GFR rămâne o provocare care trebuie individualizată pentru fiecare pacient.