Antimalaricele sunt medicamente utilizate pe scară largă în mai multe țări pentru combaterea bolilor reumatice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă. În Mexic, acestea continuă să fie acceptate pe scară largă datorită costului redus și a efectelor adverse puține, majoritatea nu fiind grave și reversibile. Cu toate acestea, la nivel oftalmologic există acumularea metaboliților acestor medicamente care provoacă leziuni vizuale care pot deveni ireversibile. Din acest motiv, este importantă o evaluare oftalmologică și o urmărire adecvată a acestor pacienți. Printr-un caz clinic exemplificăm constatările oftalmologice caracteristice, precum și factorii de risc de toxicitate retiniană și, în cele din urmă, sunt discutate liniile directoare actuale pentru diagnostic și urmărire la pacienții care utilizează aceste medicamente.

Introducere

Medicamentele antimalarice, clorochina și hidroxiclorochina, sunt cunoscute și utilizate pe scară largă de la introducerea lor în 1943 și, respectiv, în 1955 [1]. Sunt utilizate frecvent ca medicamente modificatoare pentru bolile autoimune reumatice, cum ar fi artrita reumatoidă [2] și lupusul eritematos sistemic [3], printre altele.

Medicamentele antipaludice sunt utilizate pe scară largă în Mexic și în alte țări în curs de dezvoltare datorită profilului lor scăzut și al siguranței bune, în comparație cu alte medicamente de linia a doua [4] sau atunci când sunt combinate cu alte medicamente [5]. Deși hidroxiclorochina este mai puțin toxică decât clorochina [6], utilizarea acesteia din urmă este mai frecventă în Mexic datorită costului său mai mic.

Cel mai important motiv pentru oprirea utilizării medicamentelor antimalarice sunt efectele adverse asociate cu utilizarea acestora. Au fost descrise mai multe efecte adverse, cele mai frecvente fiind gastrointestinale (anorexie, scădere în greutate, dureri abdominale, arsuri la stomac, greață și vărsături) (10-20%) și ale pielii (alopecie, modificări ale pigmentării, uscăciune, prurit, erupții cutanate: exfoliativ, maculopapular, urticarială, lichenoidă) (10%) [1], majoritatea non-severe și reversibile. Deteriorarea toxică a retinei este cel mai grav efect advers al acestor medicamente din cauza riscului de pierdere vizuală ireversibilă. În plus față de toxicitatea retinei, medicamentele antipaludice pot prezenta și alte manifestări de toxicitate la nivel ocular, inclusiv cheratopatie epitelială cu model spiralat, cataractă subcapsulară, retinopatie, atrofie optică, paralizie de acomodare și paralizie musculară extraoculară [7], [8].

Deși efectele toxice ale retinei au fost descrise în câteva luni de la începerea tratamentului [9], [10], în marea majoritate a cazurilor riscul crește în timpul utilizării, este estimat la aproximativ 1%, după 5 până la 7 ani de utilizarea clorochinei [11]. Depunerea medicamentelor antimalarice la nivelul retinei este o boală care a fost descrisă de mulți ani; descrierea originală a toxicității clorochinei datează din 1959 de Hobbs și colab. [12], în timp ce toxicitatea hidroxiclorochinei a fost descrisă pentru prima dată în 1967 de către Schearer și colab. [13]. Incidența acestuia variază în funcție de medicamentul utilizat, de criteriile de diagnostic și de strategiile de screening. Beinsten a raportat o incidență inițială a toxicității clorochinei de 10% și doar 0,5% cu retinopatie avansată [8], în timp ce incidența toxicității hidroxiclorochinei a fost raportată de la 0,08% [14] la 3,4% [cincisprezece].

Diagnostic, detectare și monitorizare

Datorită gravității leziunilor oculare asociate cu utilizarea medicamentelor antimalarice, diferite asociații au dezvoltat linii directoare pentru urmărirea acestor pacienți. Unul dintre primii și cei mai utilizați au fost cei propuși de Academia Americană de Oftalmologie (AAO) în 2002 [23] care menționează că există mai mulți factori de luat în considerare, cel mai important fiind doza utilizată; o doză mai mare de 400 mg/zi de hidroxiclorochină sau mai mare de 6,5 mg/kg greutate ideală pentru persoanele mici și 250 mg/zi sau mai mult de 3 mg/kg greutate ideală pentru clorochină este considerată riscantă.

În lumina noilor studii, în 2011 Academia Americană de Oftalmologie a efectuat o revizuire a acestor orientări [26] în care doza cumulativă (mai mare de 1000 g pentru hidroxiclorochină și mai mare de 460 g pentru clorochină) a fost considerată un parametru cel mai potrivit pentru monitorizare . În plus față de doză, timpul de tratament este, de asemenea, un factor important; Deși literatura de specialitate descrie că riscul de a suferi de toxicitate retiniană crește după cinci ani de utilizare, există câțiva factori de risc pentru prezentarea sa mai timpurie: vârsta peste 60 de ani, creșterea grăsimii corporale, a bolilor renale sau hepatice sau a bolii maculare anterioare [26]. Cele mai recente orientări publicate în mai 2016 [27] consideră încă o dată doza zilnică ca fiind cel mai important factor de risc, dar se bazează acum pe greutatea reală a pacientului; sugerează că dozele mai mari de 5,0 mg/kg de hidroxiclorochină și mai mari de 2,3 mg/kg de clorochină cresc dramatic riscul, pe lângă timpul de utilizare descris anterior și utilizarea tamoxifenului care crește riscul de cinci ori toxicitatea.

Alți factori de risc care nu au fost incluși în cei raportați de recomandările Academiei Americane de Oftalmologie au fost descriși doar în unele studii mici. Palma Sanchez și colab. menționează hipertensiunea arterială sistemică [6]. Un studiu pe pacienți mexicani (Araiza-Casillas și colab.) a constatat că constatarea clorochinei la nivelul corneei crește riscul de a dezvolta toxicitate retiniană de cinci ori, contrar consensului general care sugerează că prezența corneei verticilata datorită depunerilor antimalarice, nu este corelat cu toxicitatea retiniană, pe lângă faptul că este un proces reversibil atunci când medicamentul este întrerupt [28], [29].

Abordarea diagnostic a toxicității retiniene asociate cu antimalarică
Recomandările actuale recomandă testarea inițială în primele șase luni de la inițierea medicamentului și anual dacă există constatări clinice sugestive de toxicitate iminentă sau nu mai târziu de al cincilea an de terapie continuă [26].

Noile instrumente în oftalmologie permit detectarea timpurie a primelor modificări ale retinopatiei prin electroretinogramă multifocală, tomografie de coerență optică în domeniul spectral sau autofluorescență a fundului [26]. Obiectivul efectuării studiilor paraclinice chiar și la pacienții asimptomatici se datorează faptului că modificările structurale preced simptomele și că pierderea vizuală în stadii avansate este ireversibilă. Până în prezent singurul tratament care există este întreruperea medicamentului. Deși anomaliile retiniene pot progresa chiar și după întreruperea tratamentului, progresia după întrerupere este mult mai mică dacă este diagnosticată devreme când încă nu există leziuni epiteliale ale pigmentului retinian față de etapele târzii [22].

Studii auxiliare
Pe lângă istoricul clinic și examenul oftalmologic, au fost evaluate diferite studii auxiliare pentru monitorizarea și diagnosticarea în timp util a bolii. Pe baza studiilor anterioare anului 2002, Academia Americană de Oftalmologie a sugerat utilizarea fotografiei fundului, a primerului Amsler, a perimetriei automate Humphrey 10-2 (CA) și a testelor de vedere a culorilor. Multe dintre aceste studii au fost înlocuite cu echipamente noi capabile să evalueze schimbări mai subtile decât studiile utilizate anterior.

În etapele inițiale, singura constatare poate fi o scădere a sensibilității foveale de peste 5 dB, care, dacă expunerea la antimalarice continuă, va evolua către un scotom paracentral între două și opt grade de la punctul de fixare [31] care poate evolua la scotoame mai avansate.

Datorită variabilității rezultatelor și dependenței puternice de performanțele corecte, primerul Amsler a fost eliminat din recomandările făcute de Academia Americană de Oftalmologie din 2011 [26].

Cea mai recentă includere în arsenalul de diagnostic este studiul de autofluorescență al retinei (FA), aceasta deoarece este o procedură de diagnostic neinvazivă care permite evaluarea distribuției lipofuscinei și a altor fluorofori în epiteliul pigmentat al retinei. În etapele inițiale, când deteriorarea epiteliului pigmentar al retinei este foarte subtilă, autofluorescența o poate arăta printr-o reducere a autofluorescenței sale, în timp ce dacă dauna se află la nivelul fotoreceptorilor, s-ar manifesta cu o creștere a autofluorescenței datorată la acumularea de detritus a segmentelor externe [48], [49]. La fel ca tomografia cu coerență a domeniului spectral și electroretinograma multifocală, modificările autofluorescenței pot preceda, în unele cazuri, deteriorarea perimetriei automate.

Recomandări de screening
Deși Academia Americană de Oftalmologie a publicat linii directoare pentru screeningul pacienților care utilizează medicamente antimalarice, acestea ar trebui să fie întotdeauna individualizate și să țină cont de câți factori de risc prezintă pacientul nostru (Tabelul 1). În mod ideal, trebuie efectuată o evaluare oftalmologică completă înainte de inițierea utilizării antimalarice, deoarece prezența bolilor retiniene sau maculare este o contraindicație relativă la utilizarea acestor medicamente. În plus, deoarece primul semn poate fi subțierea maculară, se recomandă efectuarea studiilor de bază auxiliare, care să includă perimetrie automată și unul sau mai multe dintre studiile obiective (tomografie de coerență a domeniului spectral, electroretinogramă multifocală sau autofluorescență). În cele din urmă, se pot oferi sfaturi personalizate cu privire la necesitatea evaluărilor oftalmologice periodice și a simptomelor inițiale ale toxicității retiniene, cum ar fi scăderea sensibilității acuității vizuale, dificultăți de citire sau viziunea unui scotom în câmpul vizual.

retiniană

tabelul 1. Factori de risc pentru toxicitatea retiniană a clorochinei/hidroxicoquina.

Tratament

În prezent, nu există tratament pentru a inversa leziunile retiniene din antimalarice, astfel încât diagnosticul precoce este vital pentru a reduce riscul de leziuni vizuale grave. Conduita de urmat odată pus diagnosticul este suspendarea imediată a medicamentului. Cu toate acestea, chiar și după oprirea medicamentului, toxicitatea retinei poate continua câteva luni și, în unele cazuri, ani; acest lucru se datorează faptului că medicamentele antimalarice sunt legate de melanină în țesuturile pigmentate din tot corpul [51], inclusiv globul ocular, și rămân acolo mult timp chiar și după întreruperea utilizării lor [52]. Din acest motiv, pacientul trebuie monitorizat până la stabilizarea toxicității.

În cazurile în care unul dintre studii sugerează deteriorarea inițială a toxicității, este recomandabil să repetați studiile pentru a asigura rezultatul, pe lângă efectuarea unei examinări amănunțite, pentru a exclude alte cauze ale modificării acestora. Dacă se raportează din nou date anormale, pacientul trebuie discutat despre riscurile și beneficiile continuării medicamentului; în cazul în care se decide continuarea utilizării medicamentului, trebuie efectuate o urmărire clinică mai atentă și studii auxiliare la fiecare trei luni pentru a confirma prezența toxicității. Odată confirmată toxicitatea retiniană, trebuie discutată cu medicul curant despre schimbarea medicamentului.

Caz clinic

O femeie în vârstă de 56 de ani vine la cabinetul de oftalmologie care raportează un istoric de trei ani de scădere a acuității vizuale, care a fost lent progresivă și se agravează în medii cu lumină slabă, însoțită de viziune cu halouri colorate. Pacientul neagă durerea oculară, prezența scotoamelor sau miodesopsiei.

Printre istoricul ei sistemic important, pacienta are un diagnostic de 9 ani de lupus eritematos generalizat, tratat inițial cu prednison, metotrexat (7,5 mg/săptămână), acid folic (5 mg/zi) și clorochină (Aralen®, Sanofi-Aventis: Mexic; la doză variabilă, vezi Tabelul 2) timp de șase ani. Înainte de începerea tratamentului, pacientul a fost evaluat de un oftalmolog care nu a găsit nicio contraindicație pentru utilizarea clorochinei. După șase ani de utilizare, pacientul merge la un oftalmolog din cauza vederii scăzute, care indică suspendarea medicamentului, indicație discutată și susținută de reumatolog. În ciuda acestui fapt, pacientul menționează că în ultimii trei ani a continuat să scadă acuitatea vizuală.

masa 2. Variația greutății și a dozei la pacient.

La examenul oftalmologic, acuitatea vizuală de 20/200 a fost observată la ambii ochi fără ameliorare cu orificiu și o capacitate vizuală de 20/30 cu lentile la ambii ochi. Mișcările ochilor și reflexele pupilare păstrate. Presiune intraoculară de 12 mmHg în ochiul drept și 11mmHg în ochiul stâng.

În biomicroscopie, în ambii ochi se observă: conjunctivă cu leziune pigmentată în limbus, cornee transparentă cu depuneri de pigment retrokeratic fără dovezi de acumulare a medicamentului, cameră anterioară largă fără celule și cristalin transparent. În fundoscopie, se observă următoarele caracteristici la ambii ochi: vitros transparent, retină aplicată fără leziuni, papilă cu margini bine definite cu apariția centrală a vaselor și excavare 0,6, macula cu alterare pigmentară (Figura 1a și 1b). A fost efectuat un studiu de autofluorescență (Topcon TRCNW8S Plus, Tokyo, Japonia) care a demonstrat o leziune hipoautofluorescentă în formă de inel care înconjoară fovea înconjurată de o zonă hiper-autofluorescentă din cauza acumulării de detritus din segmentele externe, „imaginea ochiului de taur” 1c și 1d). Cu aceste constatări, se pune diagnosticul toxicității maculare a clorochinei.

figura 1. Fotografie de fund care prezintă modificări maculare la nivelul ochiului drept (a) și al ochiului stâng (b). Ochiul drept (c) și ochiul stâng (d) autofluorescența.

Au fost efectuate studii auxiliare pentru a determina gradul de afectare a retinei: studiu automat de perimetrie Humphrey 10-2 cu stimul țintă și strategia SITA-Standard, care a fost fiabilă și demonstrează un scotom absolut de localizare paracentrală cu predominanță în cadranele superioare ale ochiului drept .și scotom absolut în formă de inel, situat central în ochiul stâng (Figura 2a și 2b).

Figura 2. Câmpuri vizuale Humphrey 10-2 ochiul drept (a) și ochiul stâng (b).

Tabelul 2 arată fluctuația dozei și greutatea pacientului pe toată durata tratamentului. Înălțimea pacientului este de 1,53 m. Doza cumulativă a fost de aproximativ 487 g, iar doza medie în greutate a fost de 3,14 mg/kg. În interogatoriul dirijat și conform studiilor de laborator, pacientul nu a prezentat leziuni la rinichi sau ficat secundare bolii de bază.

Tomografia cu coerență optică a domeniului spectral (CIRRUS versiunea 7; Zeiss Jena, Germania) a cubului macular 512x128 (intensitatea 9/10) demonstrează zone de subțierea retinei și pierderea stratului de joncțiune al segmentului interior/exterior al fotoreceptorilor (imagini HD, Figura 3a și 3b).

Figura 3. Tomografie cu coerență optică care demonstrează eliminarea stratului de joncțiune interior/exterior în ochiul drept (a) și ochiul stâng (b).

Discuţie

În plus față de factorii de risc, pacientul reflectă constatările descrise anterior în studiile auxiliare care permit un diagnostic definitiv, cum ar fi pierderea joncțiunilor segmentelor interne și externe ale fotoreceptorilor constatate în tomografia de coerență optică [26] în în plus față de subțierea maculară generalizată [41]. În autofluorescență, zonele de hiperautofluorescență datorate deteriorării la nivelul fotoreceptorului alternează cu zonele de hipoautofluorescență datorate deteriorării epiteliului pigmentat al retinei [48], [49]. În cele din urmă, campimetria automată a demonstrat un scotom absolut paracentral superior predominant la ochiul drept și inelar la ochiul stâng la două până la opt grade centrale.

Concluzie

Toxicitatea retiniană datorată utilizării clorochinei/hidroxiclorochinei este o afecțiune care poate provoca pierderi vizuale severe și ireversibile. Până în prezent, cel mai bun tratament este diagnosticul în timp util, așa că ar trebui efectuate studii de screening la toți pacienții care le utilizează. în acest caz, tulburările vizuale pot continua odată cu suspendarea tratamentului.

De la autori
Interesul în publicarea acestui caz este de a menționa schimbările în ghidurile Academiei Americane de Oftalmologie pentru screeningul acestui grup de pacienți, pe lângă faptul că arată că, deși ghidurile Academiei Americane de Oftalmologie sunt o bună orientare, este important personalizați screeningul și discutați-l cu pacientul.

Conflicte de interes
Autorii au completat formularul de declarare a conflictului de interese ICMJE și declară că nu au primit finanțare pentru raport; să nu aibă relații financiare cu organizații care ar putea avea un interes în articolul publicat, în ultimii trei ani; și neavând alte relații sau activități care ar putea influența articolul publicat. Formularele pot fi solicitate contactând autorul responsabil sau direcția editorială a Jurnalului.

Finanțare
Autorii declară că nu au existat surse externe de finanțare.