Descoperirea surprinzătoare despre semnalul WNT indică Sfrp5 ca o potențială țintă pentru medicamentele anti-obezitate

îngrașă

ANN ARBOR, Michigan. - Pe măsură ce lupta globală împotriva obezității continuă la nivel uman, oamenii de știință de la Universitatea din Michigan și colegii lor au făcut o descoperire surprinzătoare, la nivel microscopic, care ar putea contribui la acest efort.

Munca lor explică de ce celulele care depozitează grăsime se îngrașă și arde grăsimea mai încet pe măsură ce obezitatea se afirmă. În cazul în care rezultatele obținute din lucrul cu șoareci se dovedesc a se aplica la oameni, ar putea oferi o nouă țintă pentru medicamentele de combatere a obezității.

În studierea semnalelor minuscule care schimbă celulele de stocare a grăsimilor, echipa a demonstrat rolul crucial - și necunoscut anterior - al unei molecule numite Sfrp5.

Rezultatele sunt publicate online astăzi și vor apărea în numărul din iulie al Journal of Clinical Investigation.

Într-o serie de experimente, echipa de cercetători a arătat că Sfrp5 influențează o cale de semnal cunoscută sub numele de WNT și stimulează celulele adipoase - numite adipocite - să crească mai mari și să suprime rata consumului de grăsime în mitocondriile din interiorul lor.

Când au oprit celulele să producă Sfrp5, oamenii de știință au împiedicat șoarecii să se îngrășeze la fel de repede, deoarece celulele lor grase nu au crescut în dimensiune, chiar și atunci când șoarecii au primit o dietă bogată în grăsimi. Oamenii de știință au demonstrat chiar impactul atunci când au transplantat grăsime de la șoareci cu deficit de Sfrp5 în alți șoareci.

Cercetarea a fost realizată cu finanțare din partea Institutelor Naționale de Sănătate din laboratorul Școlii de Medicină UM îndrumată de Ormond MacDougald, titular al Catedrei Faulkner din Departamentul de Fiziologie Moleculară și Integrativă, profesor de medicină internă și membru al UM Brehm Center for Diabetes Research.

MacDougald spune că, lucrând cu dr. Coleg și prim autor Hiroyuki Mori și alți colegi, echipa s-a bazat pe concluziile lor anterioare despre importanța semnalului WNT în dezvoltarea celulelor grase.

„Semnalul WNT joacă un rol crucial în reglarea și inhibarea creșterii celulelor grase albe și în recrutarea de celule noi pentru a stoca grăsimea”, a explicat el. „Dar, aparent, în obezitate, Sfrp5 poate interfera cu semnalul respectiv și poate crea o buclă de feedback care continuă să stimuleze producția de mai mult din sine”.

MacDougald a menționat că noile rezultate contrazic lucrările anterioare publicate de un alt grup care a găsit un rol fundamental opus pentru Sfrp5. Un comentariu, scris de oamenii de știință din Danemarca și care însoțește noul articol UM, evidențiază dovezile puternice care susțin noile descoperiri și subliniază importanța continuării cercetărilor pe această temă.

MacDougald și echipa sa și-au îndreptat atenția asupra Sfrp5 după ani de studii privind calea semnalului WNT între adipocite. Aceasta și alte echipe au observat deja că cantitățile de Sfrp5 produse în țesutul adipos sunt mai mari la animalele obeze.

Cercetătorii au creat șoareci care nu puteau face molecula și sperau să vadă acești șoareci rezistând obezității, deoarece nu puteau converti mai multe celule în adipocite care să stocheze excesul de grăsime obținut din dieta lor bogată în grăsimi.

În schimb, au descoperit că șoarecii fără Sfrp5 aveau la fel de multe celule de grăsime ca ceilalți șoareci, dar că aceste celule nu au acumulat grăsime sau au crescut în dimensiune. Drept urmare, șoarecii nu s-au îngrășat indiferent de cât de bogată în grăsimi era dieta lor.

La o inspecție mai atentă a șoarecilor cu deficit de Sfrp5, cercetătorii au văzut o activitate crescută în expresia genelor legate de mitocondrii - „cuptoarele” din interiorul celulelor care ard grăsimi și alți combustibili pentru a alimenta activitatea celulelor. Parcă s-ar adăuga lemn de foc uscat la cuptoare când Sfrp5 nu a fost prezent, astfel încât grăsimea a fost consumată la o rată mai mare decât în ​​mod normal.

„Din rezultatele noastre credem că Sfrp5 este un moderator important al activității mitocondriale și este pentru prima dată când se observă calea de semnalizare WNT în adipocite”, a spus Mori. „Acest lucru relevă complexitatea semnalizării WNT”.

În esență, a subliniat MacDougald, Sfrp5 reprezintă un receptor de momeală pentru semnalele WNT care se leagă, împiedicându-le să se lege de receptorii de pe suprafața celulei la care altfel s-ar lega. Odată ce semnalul WNT este redus, celulele stochează grăsimea și cresc în dimensiune și nu ard grăsimi la fel de repede. Celulele produc apoi și mai mult Sfrp5, creând feedback-ul care perpetuează tendința adipocitelor de a acumula lipide.

În timp ce companiile farmaceutice studiază deja semnalul WNT ca o posibilă țintă pentru medicamentele legate de formarea osoasă, noile descoperiri indică faptul că poate aceeași cale de semnal ar putea fi o țintă pentru medicamentele împotriva drogurilor.

Dar MacDougald avertizează că aceste descoperiri trebuie explorate în continuare atât la șoareci, cât și la oameni. Odată cu epidemia de obezitate care pune sute de milioane de oameni în pericol pentru tot felul de boli, cercetarea este accelerată de un sentiment special de urgență.

În plus față de MacDougald și Mori, echipa de cercetare a inclus-o pe Tyler C. Prestwich, doctorat în cadrul programului de biologie celulară și moleculară al UM și care este primul co-autor; Michael A. Reid, fost coleg dr. UM și angajat Proteostasis Therapeutics, Kennet Longo; fosta colegă doctorală Isabelle Gerin; colegii William Cawthorn, Vedrana S. Susulic, Venkatesh Krishnan și Andy Greenfield.

Lucrarea a fost susținută de subvențiile DK51563 și DK62876 de la Institutul Național pentru Diabet și Boli Dietetice și Renale, Institutele Naționale de Sănătate (NIH); și Mori Mentored Postdoctoral Fellowship de la American Diabetic Association. Echipa a folosit două facilități centrale de cercetare la Școala de Medicină UM: Centrul pentru Fenotiparea Animalelor de la Centrul pentru Cercetare Nutriție și Obezitate, susținut de grantul NIH DK0895503 și Centrul pentru Morfologie de la Centrul de Cercetare și Dezvoltare din Michigan., susținut de NIH Grant P60DK020572.

Referință: Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Vol. 122 Nr. 7, iulie 2012, online înainte de tipărire - doi: 10.1172/JCI63604

Legenda: Cu obezitatea există o creștere a dimensiunii și a numărului de celule numite adipocite. Această imagine a țesutului adipos alb prezintă celulele de stocare a grăsimilor (în verde) și vasele de sânge din apropiere (portocalii) în timp ce nucleele celulelor apar în albastru.